Mutabilità adattativa dei tumori del colon-retto in risposta a terapie mirate – Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies.

Codice: MUT012

Autore: Russo et al.

Data: 2019

Rivista: Science 366 (6472): 1473-1480

Argomento: mutagenesi

Accesso libero: no

DOI: https://doi.org/10.1126/science.aav4474

URL: https://www.science.org/doi/10.1126/science.aav4474

BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2022/07/10/mut012-russo-et-al-2019/

Parole chiave: cancro colon retto, anticorpi monoclonali, mutabilità, integrità del genoma, riparazione DNA, stress

Tumore: cancro del colon-retto

Traduzione: tradotte tutte le sezioni dell’articolo ma con estese semplificazioni. L’articolo è molto tecnico, le semplificazioni si sono rese necessarie per renderlo più leggibile.

Punti di interesse

L’opinione convenzionale è che la resistenza nel tumori sia un fatto compiuto: quando si inizia il trattamento, i tumori contengono già cellule mutanti resistenti ai farmaci. E’ solo una questione di tempo, le ricadute si verificano per queste cellule già programmate a resistere.

Nei batteri e lieviti sono stati descritti diversi meccanismi di instabilità genetica indotta da stress noti come mutagenesi indotta da stress (SIM). I batteri resistono allo stresso riducendo il tasso di crescita ma anche diminuendo l’efficienza di meccanismi di riparazione del DNA, e attivando DNA polimerasi (enzimi preposti alla duplicazione del DNA) prone a errori. Aumentano così la velocità con cui si verificano mutazioni adattative. Con l’adattamento, lo stato di ipermutatore viene disattivato Con questi processi si aumenta la diversità genetica promuovendo l’adattabilità a nuovi ambienti, e quindi la resistenza ad ambienti sfavorevoli. La mutabilità non è casuale, ma è una strategia di sopravvivenza, per la quale esistono sistemi di accensione e di spegnimento. In caso di stress, la mutabilità viene indotta, con la creazione di una nuova popolazione in grado di sopravvivere allo stress (che quindi non è più tale), la mutabilità e i processi che la generano vengono “spenti”. Leggi tutto

Traduzione articolo

Riassunto

L’emergere della farmacoresistenza limita l’efficacia delle terapie mirate nei tumori umani. L’opinione prevalente è che la resistenza sia un fatto compiuto: quando si inizia il trattamento, i tumori contengono già cellule mutanti resistenti ai farmaci. I batteri esposti agli antibiotici aumentano transitoriamente i loro tassi di mutazione (mutabilità adattativa), migliorando così la probabilità di sopravvivenza. Abbiamo studiato se anche le cellule del cancro del colon-retto (CRC) sfruttano la mutabilità adattativa per eludere la pressione terapeutica. Abbiamo scoperto che l’inibizione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR)/BRAF nelle cellule tolleranti ai farmaci regola il meccanismo di riparazione del DNA indicato con il termine “mismatch repair (MMR)” ovvero riparazione del disallineamento, e regola i geni di riparazione del DNA della ricombinazione omologa (HR) e, contemporaneamente, regola le polimerasi soggette a errori. Durante la terapia le proteine del sistema di riparazione del DNA “MMR” sono state anche sottoregolate negli xenotrapianti derivati dai pazienti e nei campioni tumorali. L’inibizione di EGFR/BRAF ha indotto il danno al DNA, l’aumento della mutabilità e innescato l’instabilità dei microsatelliti. Pertanto, come gli organismi unicellulari, le cellule tumorali eludono le pressioni terapeutiche migliorando la mutabilità. Leggi tutto


File pdf della traduzione semplificata di MUT012 Russo et al. (2019) “Mutabilità adattativa dei tumori del colon-retto in risposta a terapie mirate – Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies.” Science 366 (6472): 1473-1480.

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