Il recettore β dell’acido retinoico modula il meccanosensing e l’invasione nelle cellule tumorali del pancreas tramite la catena leggera della miosina 2 – Retinoic acid receptor β modulates mechanosensing and invasion in pancreatic cancer cells via myosin light chain 2

Codice: RET016

Autore: Mantellan et al.

Data: 2023

Rivista: Oncogenesis 12, 23

Argomento: retinoidi

Accesso libero: si

DOI: https://doi.org/10.1038/s41389-023-00467-1

URL: https://www.nature.com/articles/s41389-023-00467-1

BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2024/03/01/ret016-mantellan-et-al-2023/

Parole chiave: adenocarcinoma pancreas, retinoidi, ATRA, microambiente, contrattilità, meccanobiologia, invasività, metastasi

Tumore: tumore al pancreas

Traduzione: Tradotte le sezioni “Riassunto”, “Introduzione” e “Discussione” in modo totale e fedele. La sezione “Materiali e Metodi” non è stata tradotta. La sezione “Risultati” è stata tradotta ma con semplificazioni.

Punti di interesse: Nell’ultimo decennio, l’interazione biomeccanica tra la cellula tumorale e il microambiente tumorale ha guadagnato interesse come fattore che guida l’insorgenza e la progressione del cancro. L’adenocarcinoma pancreatico duttale (PDAC) è caratterizzato da un microambiente tumorale altamente rigido e fibrotico. Questo stroma aberrante è popolato da cellule stellate pancreatiche attivate (PSC), che rimodellano la matrice extracellulare (ECM) in un microambiente permissivo al cancro che promuove la transizione epitelio-mesenchimale, guida la migrazione delle cellule tumorali, aumenta la secrezione di metalloproteinasi della matrice, promuove la chemioresistenza. La sua rigidità è correlata al potenziale metastatico e alla risposta al trattamento. I recettori dell’acido retinoico RAR-α, RAR-β e RAR-γ sono i tre membri della sottofamiglia dei recettori nucleari dell’acido retinoico (RAR), che svolgono un’ampia varietà di ruoli nello sviluppo embrionale, nella morfogenesi e nella proliferazione. I RAR legano i loro corrispondenti nucleari, i recettori dei retinoidi X (RXR), per formare fattori di trascrizione eterodimerici che legano siti specifici su i geni bersaglio noti come elementi di risposta dell’acido retinoico (RARE). I dimeri RAR/RXR vengono attivati dal legame dei retinoidi, che innesca l’attivazione trascrizionale o la repressione dei geni bersaglio. Dei tre membri della famiglia, RAR-α è espresso in modo ubiquitario, mentre RAR-β e RAR-γ sono tessuto-specifici. È interessante notare che l’espressione di RAR-β viene persa o sottoregolata in una varietà di carcinomi, tra cui il cancro al seno, al polmone, al fegato e al pancreas. Questa disregolazione nell’espressione di RAR-β spesso accompagna le fasi iniziali del cancro e può essere concomitante con il suo sviluppo.
I retinoidi sono stati esplorati come trattamento per il cancro in diversi contesti. Il trattamento con acido retinoico riduce la proliferazione e la crescita del tumore in una varietà di tumori, tra cui il cancro del polmone, della mammella, del cavo orale e della pelle e l’acido retinoico all-trans (ATRA) è attualmente utilizzato come trattamento per la leucemia promielocitica acuta (APL). Sebbene il suo effetto antiproliferativo sia ben caratterizzato, questo gruppo di ricercatori ha recentemente dimostrato che l’attivazione di RAR-β tramite ATRA può regolare l’attività meccanica dei fibroblasti associati al cancro (CAF). Questi risultati posizionano RAR-β come un attore importante nella meccanobiologia del cancro e un bersaglio attraente per la terapia del cancro. In questo lavoro è stato cosi ulteriormente studiato il meccanismo attraverso il quale RAR-β modula l’attività meccanica delle cellule tumorali.

È stato dimostrato che:
1) l’espressione di RAR-β è sottoregolata nei tessuti PDAC, una perdita correlata allo stadio del tumore ed è concomitante con un aumento dell’espressione della catena leggera della miosina 2 (MLC-2).
2) esiste una autoregolazione positiva di RAR-β, ovvero un aumento dell’espressione di RAR-β dopo il trattamento con retinoidi. L’espressione di RAR-β può essere ripristinata tramite l’attivazione di RAR-β.
3) L’attivazione di RAR-β sottoregola trascrizionalmente MLC-2, il componente regolatore principale del meccanismo contrattile dell’actomiosina. Riducendo l’espressione di MLC-2 l’acido retinoico tramite RAR-β diminuisce l’attività meccanica delle cellule PDAC, inclusa la generazione di forza di trazione e il meccanosensing, riduce la rigidità delle cellule tumorali andando a compromettere la loro capacità di invadere attraverso la membrana basale.
Il trattamento con retinoidi diminuisce il potenziale invasivo delle cellule PDAC, indicando un suo potenziale ruolo nella prevenzione delle metastasi.

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Meccanosensing: la capacità di percepire uno stimolo meccanico da parte delle cellule
Meccano-trasduzione: la capacità delle cellule di trasformare un segnale meccanico in una risposta biochimica
Stroma tumorale: microambiente tumorale, è l’ambiente cellulare e extracellulare attorno al quale si sviluppa un tumore. Comprende vasi sanguigni, matrice extracellulare, cellule immunitarie e connettivali come i fibroblasti.
Matrice extracellulare: la matrice in cui si trovano le cellule, è la componente non cellulare di un tessuto. Consiste di varie macromolecole come collagene, enzimi, glicoproteine, vescicole extracellulari etc. Costituisce un supporto strutturale e biochimico alle cellule.
Miosina: termine usato per indicare un gruppo di molecole coinvolte nella genesi della forza di trazione e del meccanismo contrattile insieme a filamenti di actina.Leggi tutto


File pdf della traduzione semplificata di RET016 Mantellan et al. (2023) “Il recettore β dell’acido retinoico modula il meccanosensing e l’invasione nelle cellule tumorali del pancreas tramite la catena leggera della miosina 2 – Retinoic acid receptor β modulates mechanosensing and invasion in pancreatic cancer cells via myosin light chain 2”. Oncogenesis 12, 23.

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