Analisi del trascrittoma: regolazione della staminalità del cancro nel carcinoma duttale mammario in situ da parte dei composti della vitamina D – Analysis of the Transcriptome: Regulation of Cancer Stemness in Breast Ductal Carcinoma In Situ by Vitamin D Compounds.

Vitamina D e carcinoma mammario: staminalità, regolazione genica e progressione tumorale

In questo lavoro sono stati identificati i cambiamenti epigenetici e di espressione genica regolati dalla vitamina D, e dal suo analogo preso in esame, in colture cellulari di carcinoma duttale in situ umano, utilizzando tecniche di analisi trascrittoma dell’RNA e della metilazione. I dati sul trascrittoma hanno fornito una visione totale dei geni regolati in modo differenziale da vitamina D. Un elenco di potenziali geni interessati includeva quelli coinvolti nella staminalità e nella progressione del cancro al seno (transizione epiteliale-mesenchimale, invasione, migrazione cellulare, citochinesi, chemioresistenza). I dati sulla metilazione hanno rivelato che la vitamina D determina una modifica epigenetica dell’espressione genica. Questi risultati identificano i meccanismi di azione della vitamina D che potrebbero svolgere un ruolo chiave nel bloccare la progressione del carcinoma duttale in sito e nella staminalità del cancro.

Faccio notare queste due frasi
Nell’introduzione:
Questo studio è stato intrapreso per (…) per acquisire una comprensione dei percorsi molecolari coinvolti e identificare potenziali bersagli nella chemioprevenzione della progressione del cancro al seno da DCIS a IDC.”
Nelle conclusioni finali:
Questi risultati (…) offrono obiettivi che potrebbero essere sfruttati per inibire questa progressione.
Cosa dicono apertamente? Studiano per produrre un farmaco, per produrre un brevetto, che abbia come target un percorso molecolare, o una molecola del percorso determinato dalla Vitamina D. Dell’importanza di prescrivere la Vitamina D ad una paziente con carcinoma duttale neanche una parola. Ci poteva stare nelle conclusioni finali, giusto?
Quando dico che la $cienza non cerca cure ma brevetti, qui è palese. I fondi che ricevono servono a questo.
Questo lavora dimostra chiaramente le proprietà antitumorali della vitamina D, spiegandone anche i percorsi molecolari con tante belle tecniche di biologia molecolare e analisi dei dati con l’uso anche della IA.
Che poi qualcuno ci ricavi un brevetto a noi poca importa. A noi importano i fatti che la vitamina D ha enormi ed evidenti proprietà antitumorali, di cui conosciamo anche i meccanismi molecolari, e che per questo è fondamentale prescriverla ai pazienti oncologici e per fare prevenzione. E chi non la prescrive è complice della strage di morti per cancro e per i trattamenti assassini gratuiti , a cui stiamo purtroppo assistendo.

Codice: VID003
Autore: Shan et al.
Data: 2020
Rivista: Cancer Prevention Research 13 (8): 673–686.
Argomento: vitamina D
Accesso libero: si
DOI: https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-19-0566
URL: https://aacrjournals.org/cancerpreventionresearch/article/13/8/673/47379/
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/01/31/vid003-shan-et-al-2020/
Parole chiave: carcinoma duttale, vitamina D, staminalità, metilazione, regolazione genica, trascrittoma, mammosfere
Tumore: carcinoma al seno

Traduzione: essendo un articolo molto tecnico, la traduzione è stata semplificata. La sezione “Introduzione” è pressoché fedele all’originale. La sezione “Materiali e Metodi” non è stata tradotta. La sezioni “Risultati” è stata presentata per punti; la sezione “Discussione” presenta diverse semplificazioni.

Punti di interesse: Il cancro al seno è il tumore più comune e la seconda causa di morte per cancro nelle donne in tutto il mondo. Istologicamente, il cancro al seno può essere suddiviso in carcinoma duttale invasivo (IDC), carcinoma duttale in situ (DCIS) e carcinoma lobulare invasivo. Circa il 20% dei nuovi tumori al seno diagnosticati nel 2019 tra le donne statunitensi sono stati classificati come DCIS, per un totale di oltre 48.000 casi. Si prevede che fino al 50% dei casi di DCIS progredirà in IDC entro 10 anni dalla diagnosi iniziale. La storia naturale della progressione del DCIS in IDC deve ancora essere completamente determinata. È noto che la segnalazione della vitamina D è un potenziale bersaglio per la chemioprevenzione del cancro al seno. Il nostro laboratorio ha dimostrato che i composti della vitamina D inibiscono la carcinogenesi (o tumorigenesi) del cancro al seno triplo negativo riducendo l’espressione dei geni associati alle cellule staminali (CSC), e inducendo la differenziazione e regolando positivamente i marcatori mioepiteliali.
Questo studio è stato intrapreso per sviluppare profili di cambiamenti nell’espressione genica e nella metilazione in una coltura cellulare di DCIS umano (MCF10DCIS.COM) indotti da vitamina D e analoghi, per acquisire una comprensione dei percorsi molecolari coinvolti e identificare potenziali bersagli nella chemioprevenzione della progressione del cancro al seno da DCIS a IDC.
I risultati del lavoro dimostrano che la vitamina D e il suo analogo sono in grado di:
1) inibire la formazione di mammosfere nella coltura cellulare studiata
2) regolare l’espressione genica di migliaia di geni, alcuni dei quali con rilevanza accertata nel cancro al seno. In particolare la vitamina D controlla l’espressione genica di geni coinvolti nella staminalità e progressione del cancro al seno (transizione epiteliale-mesenchimale, invasione, migrazione cellulare, citochinesi), chemioresistenza, fenotipo basale del cancro al seno, involuzione e differenziazione della ghiandola mammaria.
3) regolare l’espressione genica tramite la metilazione dei promotori nelle sequenze geniche controllate.
Ulteriori approfondimenti hanno:
4) identificato i regolatori a monte dei geni diversamente regolati da vitamina D e analoghi, e identificato i target a valle del recettore della vitamina D. Tra questi ultimi, il gene TP63 è un percorso chiave a valle del recettore vitamina D. Il TP63 è un membro della famiglia di fattori di trascrizione del soppressore tumorale p53. TP63 è essenziale per lo sviluppo e il mantenimento delle cellule staminali epiteliali. La perdita di espressione di TP63 promuove la migrazione delle cellule maligne, l’invasione e le metastasi a distanza nei tumori. I livelli proteici di TP63 nelle mammosfere sono sovraregolati in seguito al trattamento con composti della vitamina D.
5) evidenziato che il trattamento con la vitamina D porta all’aumento dei marcatori della differenziazione miopiteliale. Nel complesso, i dati suggeriscono che i composti della vitamina D prevengono la progressione del DCIS in IDC riducendo le cellule staminali cancerose (o la loro “staminalità”) nella popolazione e inducendo invece la differenziazione mioepiteliale.
In sintesi, in questo lavoro sono stati identificati i cambiamenti epigenetici e di espressione genica regolati da vitamina D, e dal suo analogo preso in esame, nelle mammosfere MCF10DCIS utilizzando tecniche di analisi trascrittoma dell’RNA (RNA-seq) e della metilazione (metil-seq). I dati sul trascrittoma hanno fornito una visione globale dei geni regolati in modo differenziale da vitamina D e il suo analogo. Un elenco di potenziali geni interessati includeva quelli coinvolti nella staminalità e nella progressione del cancro al seno. I dati sulla metilazione hanno rivelato una modifica epigenetica dell’espressione genica nelle mammosfere MCF10DCIS. Questi risultati identificano potenziali percorsi chiave che potrebbero svolgere un ruolo significativo nella progressione del DCIS verso l’IDC e nella staminalità del cancro e offrono obiettivi che potrebbero essere sfruttati per inibire questa progressione.

Traduzione articolo

Riassunto
Il carcinoma duttale in situ (DCIS), che rappresenta una diagnosi su cinque di nuovo cancro al seno, progredirà in carcinoma duttale invasivo (IDC) potenzialmente letale in circa il 50% dei casi. È stato dimostrato che i composti di vitamina D inibiscono la progressione verso IDC nel modello MCF10DCIS. Questa inibizione sembra comportare una riduzione della popolazione simile alle cellule staminali tumorali nei tumori MCF10DCIS. Per identificare i geni coinvolti negli effetti della vitamina D, è stata intrapresa un’analisi trascrittomica globale delle cellule MCF10DCIS cresciute in colture di mammosfera, in cui le cellule simili alle cellule staminali tumorali crescono preferibilmente e producono colonie per auto-rinnovamento e maturazione, in presenza e assenza di 1α25(OH)2D3 e un analogo della vitamina D, BXL0124. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA di nuova generazione, abbiamo scoperto che i composti della vitamina D sottoregolavano i geni coinvolti nel mantenimento delle cellule staminali del cancro al seno (ad esempio, GDF15), nella transizione epitelio-mesenchimale, nell’invasione e nelle metastasi (ad esempio, LCN2 e S100A4) e nella chemioresistenza (ad esempio, NGFR, PPP1R1B e AGR2), mentre sovraregolavano i geni associati a un fenotipo basale (ad esempio, KRT6A e KRT5) e i regolatori negativi della tumorigenesi del seno (ad esempio, EMP1). Lo stato di metilazione genica è stato analizzato per determinare se i cambiamenti nell’espressione indotti dai composti della vitamina D si verificassero tramite questo meccanismo. È stata eseguita una Ingenuity Patway analisi (IPA) per identificare i regolatori a monte, e i geni del percorso di segnalazione a valle, regolati in modo differenziale dalla vitamina D, inclusi in particolare TP63 e i percorsi canonici mediati dal recettore della vitamina D. Questo studio fornisce una profilazione globale delle modifiche nella firma genetica del DCIS regolate dai composti della vitamina D e possibili bersagli per la chemioprevenzione della progressione del DCIS in IDC nei pazienti.


File pdf della traduzione semplificata di VID003 Shan et al. (2020) “Analisi del trascrittoma: regolazione della staminalità del cancro nel carcinoma duttale mammario in situ da parte dei composti della vitamina D – Analysis of the Transcriptome: Regulation of Cancer Stemness in Breast Ductal Carcinoma In Situ by Vitamin D Compounds”. Cancer Prevention Research 13 (8): 673–686.

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