“Ormone di rilascio dell’ormone della crescita e cancro – Growth hormone-releasing hormone and cancer”

GHRH e recettori: bersagli nella terapia antitumorale con molecole di sintesi.

Il GHRH (ormone di rilascio dell’ormone della crescita) e i suoi recettori (GHRH-R, inclusa la variante SV1) sono presenti nei tessuti tumorali, dove agiscono come fattori che ne promuovono la crescita. I GHRH-R sono considerati bersagli promettenti per la terapia antitumorale. La ricerca ha dimostrato che sia gli antagonisti che, in certi contesti, gli agonisti del GHRH possiedono un grande potenziale antitumorale.
Antagonisti del GHRH: Questi composti sono progettati per bloccare l’azione del GHRH. La ricerca degli ultimi 30 anni ha dimostrato che: 1) bloccano indirettamente l’asse GHRH-GH-IGF-I; 2) inibiscono direttamente l’effetto autocrino/paracrino del GHRH tumorale sui recettori GHRH-R e sulla variante SV1; 3) contrastano infiammazione, angiogenesi (formazione di vasi sanguigni tumorali) e stress ossidativo; 4) promuovono la morte delle cellule tumorali (apoptosi); 5) possono potenziare l’efficacia della chemioterapia. L’efficacia è stata dimostrata in molti tumori, inclusi tumori al polmone (SCLC, NSCLC, mesotelioma), seno (anche triplo negativo TNBC), prostata, gastrointestinali, ginecologici (endometriosi, ovaio), ematologici, cerebrali (glioblastoma, retinoblastoma), tiroide, surrenali, melanoma e osteosarcoma.
Agonisti del GHRH: anche gli agonisti (che normalmente stimolano la crescita) possono avere potenti effetti antitumorali con bassa tossicità, con un trattamento a lungo termine, per sottoregolazione (downregulation) dei recettori indiretta (riduce i GHRH-R nell’ipofisi, inibendo l’asse GHRH-GH-IGF-I e abbassando l’IGF-I), e diretta (Riduce i GHRH-R direttamente sulle cellule tumorali, diminuendo anche le proteine legate alla progressione tumorale e all’infiammazione). Questo è simile all’uso di agonisti LHRH in altri tumori ormono-dipendenti. Gli agonisti hanno mostrato attività in tumori come polmone, adenocarcinomi (vescica, pancreas, prostata, stomaco, seno, colon) e glioblastoma.
In sintesi, l’elevata espressione di GHRH-R (specialmente SV1) nelle cellule tumorali è fondamentale. Sia gli antagonisti che gli agonisti del GHRH (questi ultimi tramite la downregulation dei recettori) rappresentano una strategia terapeutica efficace contro il cancro, con effetti aggiuntivi anti-infiammatori e antiossidanti.

L’antagonista naturale del GHRH e del suo recettore, è la somatostatina. Il Prof. Luigi Di Bella capì l’importanza dell’uso della somatostatina nelle terapie antitumorali e la iniziò a somministrare fin da subito ai suoi primi pazienti trattati negli anni ’70. Pensate a quanto era avanti. Ancora oggi, l’oncologia di regime, nega la necessità di questa molecola per trattare tutti i tumori.

Codice: GHRH005
Autore: Gesmundo et al.
Data: 2024
Rivista: Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 26: 443–456, (2025)
Argomento: ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH)
Accesso libero: no
DOI/URL: https://doi.org/10.1007/s11154-024-09919-4
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/08/03/ghrh005-gesmundo-et-al-2024/
Parole chiave: agonisti del GHRH, antagonisti del GHRH, recettori del GHRH, terapia del cancro, vie di segnalazione, recettore SV1
Tumore: vari
Traduzione: totale e fedele

Punti di interesse: L’ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH) è un peptide che normalmente stimola l’ipofisi a rilasciare l’ormone della crescita (GH), il quale a sua volta porta al rilascio del fattore di crescita IGF-I dal fegato. Tuttavia, è stato scoperto che il GHRH e i suoi recettori (GHRH-R), incluse varianti di splicing come SV1, sono spesso espressi anche in molti tessuti tumorali. In questi casi, il GHRH può agire direttamente come fattore di crescita per le cellule tumorali, promuovendone la proliferazione. Questa evidenza suggerisce che i GHRH-R sono bersagli promettenti per la terapia oncologica.
Sorprendentemente, la ricerca ha rivelato che sia gli antagonisti che, in alcuni contesti, gli agonisti del GHRH mostrano un grande potenziale antitumorale.
Antagonisti del GHRH. Gli antagonisti del GHRH sono composti progettati per bloccare l’azione del GHRH. Negli ultimi 30 anni, diverse classi di questi antagonisti sono state sviluppate e hanno dimostrato forti effetti inibitori su crescita, capacità di formare tumori e metastasi in vari tipi di cancro umano. Gli antagonisti del GHRH agiscono attraverso meccanismi multipli: Blocco indiretto dell’asse GHRH-GH-IGF-I, Inibizione diretta dell’effetto autocrino/paracrino del GHRH tumorale sui recettori GHRH-R e sulla variante SV1, Contrastano processi che favoriscono il tumore, come infiammazione, angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni che nutrono il tumore) e stress ossidativo, Promuovono la morte cellulare (apoptosi), Possono potenziare l’effetto antitumorale della chemioterapia. I tumori influenzati dagli antagonisti sono molteplici: cancro ai polmoni a piccole cellule (SCLC) e non a piccole cellule (NSCLC), mesotelioma pleurico, cancro al seno, inclusi i sottotipi aggressivi come il triplo negativo (TNBC), cancro alla prostata, tumori gastrointestinali (pancreatico, colorettale, gastrico, esofageo), tumori e disturbi ginecologici (endometriosi, cancro ovarico), tumori ematologici (linfoma non-Hodgkin, leucemia), tumori cerebrali (glioblastoma, retinoblastoma, adenomi ipofisari), tumori della tiroide e surrenali, melanoma, osteosarcoma. In sintesi, gli antagonisti del GHRH, in particolare quelli della classe MIA, offrono un ampio e diversificato potenziale antitumorale, agendo su vari meccanismi di crescita e sopravvivenza delle cellule tumorali e potenziando le terapie esistenti
Agonisti del GHRH. Contrariamente alle aspettative iniziali, è stato scoperto che anche gli agonisti del GHRH (che normalmente stimolerebbero la crescita cellulare) possono esercitare potenti effetti antitumorali con tossicità quasi assente. La somministrazione a breve termine dell’agonista MR-409 ha mostrato un effetto stimolatorio sulla crescita tumorale in laboratorio. Tuttavia, il trattamento a lungo termine con MR-409 ha inibito la crescita tumorale in modelli animali (comparabilmente agli antagonisti). Questo effetto inibitorio a lungo termine è dovuto principalmente alla sottoregolazione (downregulation) dei recettori Indiretta (riduce i recettori del GHRH nell’ipofisi, inibendo così l’asse GHRH-GH-IGF-I e abbassando i livelli sierici di IGF-I), Diretta nei tumori (MR-409 riduce direttamente i GHRH-R presenti sulle cellule tumorali, oltre a diminuire le proteine coinvolte nella progressione del ciclo cellulare e nelle vie infiammatorie). Questo meccanismo di “downregulation da parte del ligando” è simile a quello degli agonisti del LHRH usati per altri tumori ormono-dipendenti. Gli agonisti del GHRH hanno dimostrato attività antitumorale in vari tumori, tra cui Cancro ai Polmoni, Adenocarcinomi di vescica, pancreas, prostata, stomaco, seno e colon, Cancro allo Stomaco, Glioblastoma. In sintesi, la scoperta che gli agonisti del GHRH possono agire come promettenti agenti antitumorali, tramite la downregulation dei recettori del GHRH e dell’asse IGF-I, apre nuove prospettive per il trattamento del cancro.
Conclusioni Generali. Le evidenze indicano che l’alta espressione dei recettori GHRH-R, in particolare della variante SV1, nelle cellule tumorali media gli effetti di crescita del GHRH e ha un’attività tumorale intrinseca. Di conseguenza, sia gli antagonisti che, in modo sorprendente, gli agonisti del GHRH (attraverso meccanismi di sottoregolazione dei recettori) rappresentano una strategia terapeutica efficace nel cancro, mostrando anche potenti effetti anti-infiammatori e antiossidanti.

Traduzione articolo

Riassunto
L’ormone ipotalamico di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH), oltre a promuovere la sintesi e il rilascio dell’ormone della crescita (GH), stimola la proliferazione delle cellule umane normali e maligne legandosi al recettore del GHRH (GHRH-R) e alla sua principale variante di splicing, SV1. Sia il GHRH che i GHRH-R sono espressi in vari tumori, formando un percorso stimolatorio per la crescita delle cellule tumorali; inoltre, SV1 possiede effetti proliferativi indipendenti dal ligando. Pertanto, è stato proposto di colpire farmacologicamente i GHRH-R per il trattamento del cancro. Sono state sviluppate diverse classi di antagonisti sintetici del GHRH, dotati di una forte attività antitumorale in vitro e in vivo, oltre a mostrare funzioni antinfiammatorie, antiossidanti e immunomodulanti. Gli antagonisti del GHRH esercitano effetti indiretti bloccando l’asse GH ipofisario/fattore di crescita insulino-simile I (IGF-I) epatico, o inibendo direttamente il legame del GHRH ai recettori GHRH tumorali. Inoltre, gli antagonisti del GHRH bloccano le funzioni mitogeniche di SV1 nelle cellule tumorali. Questa revisione illustra i principali risultati sugli effetti antitumorali degli antagonisti del GHRH nei tumori umani sperimentali, insieme ai loro meccanismi sottostanti. Lo sviluppo di antagonisti del GHRH, con ridotta tossicità ed elevata stabilità, potrebbe portare a nuovi agenti terapeutici per il trattamento del cancro e delle malattie infiammatorie.

File pdf della traduzione di GHRH005 Gesmundo et al. “Ormone di rilascio dell’ormone della crescita e cancro – Growth hormone-releasing hormone and cancer” Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 26: 443–456.

VERSIONE SEMPLIFICATA

VERSIONE TOTALE NON SEMPLIFICATA