Il ruolo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine nella proliferazione e nelle metastasi delle cellule cancerose – The Role of Gonadotropin-Releasing Hormone in Cancer Cell Proliferation and Metastasis

Azione antitumorale del GnRH, e suoi analoghi.
L’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) svolge un ruolo importante nel controllo della riproduzione nei mammiferi. Oltre a questa ben documentata azione classica, il GnRH svolge un ruolo come modulatore della crescita cellulare e delle metastasi in diversi tumori maligni umani, inclusi i tumori della mammella, dell’ovaio, dell’endometrio e della prostata. Diversi studi hanno dimostrato la presenza dei recettori del GnRH in tumori ovarici, dell’endometrio, della mammella, della vescica, del pancreas e nel glioblastoma.
Il GnRH, suoi agonisti e antagonisti hanno azioni antiproliferative e antimetastatiche in quanto:
# Riducono la proliferazione di linee cellulari di carcinoma endometriale, ovarico, mammario e prostatico umano, tramite un’azione di contrasto alla segnalazione pro-crescita attivata dai fattori di crescita e loro recettori. Gli antagonisti del GnRH hanno anch’essi azione antiproliferativa, inducendo apoptosi in diverse cellule tumorali umane.
# Riducono significativamente la capacità di cellule del carcinoma prostatico e della mammella di invadere la membrana basale e di migrare.
# Lo sviluppo di metastasi ossee da parte di cellule di carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) coltivate in vivo è stato significativamente inibito dal trattamento con analoghi del GnRH.
# L’azione antitumorale del GnRH è dovuta all’attivazione di un enzima, la fosfotirosin fosfatasi (PTP), la quale inibisce l’attività del recettore del fattore di crescita epidermico, eliminando dalla sua molecola un gruppo fosfato.
# Il GnRH e i suoi agonisti inibiscono l’effetto proliferativo dell’estradiolo su cellule mammarie, endometriali e ovariche positive per il recettore degli estrogeni α (ERα).
# L’attivazione della fosfotirosin fosfatasi (PTP) causata dal GnRH inibisce anche la segnalazione mediata dal recettore degli estrogeni 1 accoppiato alle proteine G, un recettore per gli estrogeni, responsabile della crescita in tumori al seno negativi al recettore degli estrogeni α (ERα). Quindi il GnRH inibisce la proliferazione causata dagli estrogeni in cellule di carcinoma mammario ERα-negative.
# Recentemente, è stato dimostrato che le cellule di carcinoma mammario umano divenute resistenti al tamoxifene, vengono risensibilizzate a questo antagonista degli estrogeni da analoghi del GnRH.

Codice: GnRH002
Autore: Gründker e Emons
Data: 2017
Rivista: Endocrine Review 8: 187
Argomento: GnRH
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00187
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/04/28/gnrh002-grundker-e-emons-2017/
Parole chiave: ormone di rilascio delle gonadotropine, cancro, proliferazione, metastasi, trasduzione del segnale
Tumore: n/a
Traduzione: l’articolo è stato tradotto in tutte le sue sezioni con semplificazioni, soprattutto nelle parti concernenti le vie di segnalazione.

Punti di interesse:
Espressione dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e del suo recettore nei tumori umani. Diversi studi hanno dimostrato la presenza dei recettori del GnRH in campioni di tumori ovarici ed endometriali, nei tumori umani della mammella (dai fibroadenoma benigno, al carcinoma in situ e triplo negativo), e anche in tumori dei tessuti non riproduttivi, come i tumori della vescica, del pancreas e il glioblastoma. Nei tumori mammari triplo negativi (TNBC), che non presentano né il recettore degli estrogeni α (ERα) né il recettore del progesterone e non sovra esprimono il gene HER2-neu, è stato dimostrato che dal 70% al 100% dei TNBC presenta espressione del recettore del GnRH. I tumori al seno, ovaie, endometrio e prostata esprimono sia il GnRH che il suo recettore, e sembra plausibile ritenere che in molti di questi tumori possa esistere un sistema di regolazione localizzato basato sul GnRH.
Azione antiproliferativa del GnRH. Gli agonisti del GnRH riducono la proliferazione di linee cellulari di carcinoma endometriale, ovarico e mammario umano. Risultati comparabili sono stati riscontrati per le linee cellulari di carcinoma prostatico. Gli antagonisti del GnRH agiscono come agonisti, quando testati sulla maggior parte delle linee cellulari tumorali, il che indica che la dicotomia agonista/antagonista del GnRH, descritta per le cellule gonadotrope dell’ipofisi, non è valida per il sistema del GnRH nei tumori dell’uomo. Nelle cellule tumorali, i recettori del GnRH possono legarsi a proteine G, portando alla produzione di diverse conformazioni recettoriali e attivare complessi di vie di segnalazione diverse, e questo potrebbe aiutare a spiegare come i recettori tumorali del GnRH abbiano azioni diverse rispetto alle cellule ipofisarie.
La riduzione della crescita delle cellule tumorali causata dal GnRH o da suoi agonisti non sembra essere dovuta all’induzione dell’apoptosi, ma più ad un’azione di contrasto alla segnalazione pro-crescita attivata dai fattori di crescita e loro recettori.
Gli antagonisti del GnRH inducono la morte cellulare per apoptosi in diverse cellule tumorali umane. Nelle cellule tumorali umane dell’endometrio e dell’ovaio, ciò si verifica a causa di una perdita dose-dipendente del potenziale di membrana mitocondriale e dell’induzione della caspasi-3, una proteina coinvolta nell’apoptosi cellulare.
Azione anti metastatica del GnRH. Utilizzando la tecnica della co-coltura per mimare l’invasione tumorale, cellule tumorali mammarie non invasive MCF-7 sono state forzate a comportarsi in modo invasivo, con conseguente aumento del numero di cellule in transizione epitelio-mesenchimale (EMT) e aumento della loro capacità di invasione attraverso una membrana basale artificiale. Il trattamento con analoghi del GnRH ha ridotto significativamente la capacità di invadere la membrana basale e di migrare. Effetti anti metastatici comparabili sono stati dimostrati anche nelle cellule di carcinoma prostatico.
Circa il 10-15% dei tumori al seno sono TNBC, carcinomi aggressivi e con una prognosi sfavorevole. La sede più frequente di formazione di metastasi nei tumori al seno è l’osso, seguito da polmoni e fegato. Lo sviluppo di metastasi ossee da parte di cellule TNBC coltivate in vivo è stato significativamente inibito dal trattamento con analoghi del GnRH. Gli analoghi del GnRH possono quindi influenzare la biologia delle cellule tumorali mammarie circolanti, nonché le prime fasi della metastasi del cancro al seno, tra cui EMT, migrazione e invasione.
La proteina legante il calcio S100 A4 e l’induttore angiogenico ricco di cisteina 61 (CYR61, CCN1) promuovono la motilità delle cellule tumorali e svolgono quindi un ruolo importante nella transizione epitelio mesenchimale (EMT), nell’invasione e nella metastasi. Livelli elevati di S100A4 e CYR61 sono stati riscontrati in campioni di tumori al seno umani maligni, mentre nel carcinoma in situ, i livelli di espressione erano molto più bassi, nessuna espressione di S100A4 e CYR61 è rilevabile nei tessuti mammari normali e nel fibroadenoma benigno. Il trattamento con un agonista del GnRH di cellule MCF-7-EMT trasformate mesenchimali e di cellule MDA-MB-231 altamente invasive ha comportato non solo una significativa riduzione dell’invasione, ma anche una ridotta espressione di S100A4 e CYR61. I meccanismi precisi rimangono poco chiari e sono oggetto di attuale ricerca. L’uso di agonisti del GnRH o trattamenti simili per bloccare S100A4 e CYR61 potrebbe avere un nuovo potenziale terapeutico anti metastatico.
Trasduzione del segnale del recettore del GnRH nei tumori umani.
Interazione tra il recettore del GnRH e il recettore dei fattori di crescita. Negli ultimi due decenni, sono stati discussi i meccanismi di trasduzione del segnale che influenzano l’azione inibitrice della crescita degli analoghi del GnRH nelle cellule tumorali di seno, ovaio ed endometrio. La trasduzione del segnale del recettore del GnRH nei tumori maligni umani è diversa da quella riscontrata nelle cellule gonadotrope dell’ipofisi. In tessuti tumorali, l’attivazione del recettore del GnRH canceroso induce l’attivazione di un enzima, la fosfotirosin fosfatasi (PTP), la quale elimina un gruppo fosfato dai recettori del fattore di crescita epidermico EGF-R. Questo inibisce l’attivazione del recettore del fattore di crescita epidermico, bloccando la proliferazione cellulare indotta da EGF (fattore di crescita epidermico). Questi risultati concordano con altri studi che dimostrano come gli analoghi del GnRH riducano l’espressione dei recettori dei fattori di crescita. Gli effetti antiproliferativi del GnRH si attuano anche attraverso il coinvolgimento di altre vie di segnalazione.
Interazione tra il recettore del GnRH e la segnalazione del recettore degli estrogeni. Diversi studi hanno dimostrato che il recettore degli estrogeni α (ERα) media l’espressione del gene c-fos (collegato a proliferazione cellulare), attivata dall’estradiolo (E2). L’espressione di questo gene è indotta come risposta precoce nelle linee cellulari di carcinoma mammario ERα-positive.
Linee cellulari tumorali mammarie, endometriali e ovariche ERα-positive/ERβ-positive dormienti sono state stimolate a moltiplicarsi dal trattamento con E2. Questa azione è stata inibita in modo dose-dipendente dal co-trattamento con agonisti del GnRH. Gli agonisti del GnRH hanno ridotto la trascrizione di geni che, come effetto ultimo, ha portato ad una diminuzione dell’espressione del gene c-fos mediata da E2, con conseguente riduzione della proliferazione delle cellule tumorali.
Inoltre l’attivazione della fosfotirosin fosfatasi (PTP) causata dal GnRH inibisce anche la cascata di segnalazione mediata dal recettore degli estrogeni 1 accoppiato alle proteine G (GPER, GPR-30), che è un recettore di membrana per gli estrogeni, che svolge un ruolo importante nei tumori al seno negativi al recettore degli estrogeni α (ERα). Grazie all’inibizione della segnalazione GPER, è stata inibita la proliferazione delle cellule tumorali, dovuta a E2, nelle cellule di carcinoma mammario ERα-negative.
Recentemente, è stato dimostrato che le cellule di carcinoma mammario umano sono risensibilizzate al tamoxifene (antagonista degli estrogeni) da analoghi del GnRH. Quando le linee cellulari resistenti al tamoxifene, sono state pretrattate con analoghi del GnRH, la sensibilità al tamoxifene è stata completamente ripristinata in queste cellule. Gli analoghi del GnRH contrastano la crescita dipendente da EGF e probabilmente interrompono il cambiamento nella regolazione della crescita, da estrogeno-dipendente a EGF-dipendente, che si verifica dopo l’acquisizione di resistenza secondaria al tamoxifene. Questa interruzione della segnalazione di EGF-R ha risensibilizzato le linee cellulari resistenti al tamoxifene.
Recettore del GnRH come bersaglio per la terapia del cancro. A parte le cellule ipofisarie e gli organi riproduttivi, la maggior parte degli altri tessuti e delle cellule staminali ematopoietiche non mostra espressione del recettore del GnRH. Gli organi riproduttivi, le ovaie, le tube di Falloppio e l’utero vengono regolarmente eliminati durante la chirurgia del cancro ovarico o endometriale. Questi recettori potrebbero quindi essere utilizzati per somministrare una terapia mirata con effetti antitumorali migliorati e ridotti effetti collaterali. Sono stati sviluppati agonisti citotossici del GnRH, in cui una sostanza citotossica è legata covalentemente a un agonista del GnRH. Questi analoghi del GnRH, che sono legati ad un agente citotossico, si legano specificamente ai recettori del GnRH e agiscono come farmaci chemioterapici dopo l’internalizzazione del complesso recettore-ligando. Abbiamo dimostrato che un agonista citotossico del GnRH, la doxorubicina zoptarelina, in cui la doxorubicina è legata covalentemente ad un analogo del GnRH si accumula selettivamente nel nucleo di linee cellulari tumorali umane di mammella, ovaio ed endometrio positive al recettore del GnRH. Zoptarelin Doxorubicin è attualmente in una sperimentazione clinica di fase III su pazienti con tumore ovarico o endometriale.
Conclusione. L’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) svolge un ruolo importante nel controllo della riproduzione nei mammiferi. Oltre a questa ben documentata azione ipofisiotropa classica, il GnRH potrebbe svolgere un ruolo come modulatore della crescita cellulare e delle metastasi in diversi tumori maligni umani, inclusi i tumori della mammella, dell’ovaio, dell’endometrio e della prostata. Inoltre, i recettori del GnRH espressi in molti tipi di tumore forniscono bersagli idonei per la terapia con analoghi del GnRH.

Traduzione articolo

Riassunto
In diversi tumori maligni umani del tratto urogenitale, inclusi i tumori dell’endometrio, dell’ovaio, della vescica urinaria e della prostata, è stato possibile identificare l’espressione dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e del suo recettore come parte di un sistema autocrino che regola la proliferazione cellulare. L’espressione del recettore del GnRH è stata identificata anche nei tumori al seno e nei tumori non riproduttivi come i tumori del pancreas e il glioblastoma. Diversi ricercatori hanno osservato effetti inibitori della crescita dose-dipendenti e tempo-dipendenti degli agonisti del GnRH in linee cellulari derivate da questi tumori. Anche gli antagonisti del GnRH hanno mostrato marcati effetti inibitori della crescita sulla maggior parte delle linee cellulari tumorali. Ciò indica che nel sistema del GnRH nelle cellule tumorali potrebbe non esserci una dicotomia tra agonisti e antagonisti del GnRH. I ben noti meccanismi di segnalazione del recettore del GnRH, presenti nelle gonadotrope ipofisarie, non sono coinvolti nel promuovere gli effetti antiproliferativi degli analoghi del GnRH nelle cellule tumorali. Invece, il recettore del GnRH attiva una fosfotirosina fosfatasi (PTP) e contrasta la trasduzione del segnale mitogenico dei recettori dei fattori di crescita, con conseguente riduzione della proliferazione delle cellule tumorali. L’attivazione della PTP, indotta dal GnRH, inibisce anche il recettore degli estrogeni accoppiato alle proteine G (GPER), un recettore di membrana per gli estrogeni. GPER svolge un ruolo importante nei tumori al seno, che non esprimono il recettore degli estrogeni α (ERα). Nelle cellule tumorali metastatiche di mammella, ovaio ed endometrio, il GnRH riduce l’invasione cellulare in vitro, le metastasi in vivo e l’aumentata espressione di S100A4 e CYR61. Tutti questi fattori svolgono un ruolo importante nella transizione epitelio-mesenchimale. Questa revisione riassumerà lo stato attuale delle conoscenze sul recettore del GnRH e sulla sua segnalazione nei tumori umani.

File pdf della traduzione semplificata di GnRH002 Gründker e Emons (2017) “Il ruolo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine nella proliferazione e nelle metastasi delle cellule cancerose – The Role of Gonadotropin-Releasing Hormone in Cancer Cell Proliferation and Metastasis”. Endocrine Review 8: 187