Doppio targeting delle cellule tumorali ed endoteliali da parte degli agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine per ridurre l’angiogenesi del melanoma – Dual Targeting of Tumor and Endothelial Cells by Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists to Reduce Melanoma Angiogenesis

GnRH e angiogenesi
Gli autori di questo articolo, un team di ricercatori italiani, avevano precedentemente dimostrato che i recettori del GnRH ad alta affinità sono espressi in due linee cellulari di melanoma umano. In questo lavoro hanno analizzato l’espressione del GnRH in un panel di linee cellulari di melanoma umano derivate da tumori in varie stadiazioni, metastatici e non. Hanno osservato che:
1) i recettori sono espressi in tutti i campioni tumorali testati, indipendentemente dal loro comportamento maligno
2) il trattamento con agonisti del GnRH riduce significativamente l’espressione e la secrezione del fattore di crescita epitelio vascolare (VEGF). Pertanto, gli agonisti del GnRH riducono la capacità di queste cellule di attrarre cellule endoteliali, interferendo così con il processo di neoangiogenesi.
3) il trattamento con agonisti del GnRH riduce la capacità delle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) di muoversi verso il terreno delle cellule di melanoma trattate con agonisti del GnRH.
4) i recettori del GnRH sono espressi anche nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC). Questi recettori sono funzionali, poiché la loro attivazione nelle cellule endoteliali riduce la proliferazione cellulare indotta dal VEGF e la capacità delle cellule di formare strutture capillari.
Nel complesso, queste osservazioni indicano fortemente gli agonisti del GnRH possono a) esercitare un effetto antitumorale diretto sui melanomi e, in generale, sui tumori che esprimono GnRH-R, non solo riducendo la proliferazione delle cellule tumorali e il comportamento metastatico, ma anche b) contrastare il processo di angiogenesi, sia indirettamente, riducendo la secrezione di VEGF dalle cellule tumorali, sia direttamente, agendo sulle cellule endoteliali vascolari interferendo con il processo di angiogenesi indotto dal VEGF (proliferazione e formazione di nuovi vasi).

Codice: GnRH003
Autore: Moretti et al.
Data: 2010
Rivista: Endocrinology 151(10): 4643–4653
Argomento: ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH)
Accesso libero: si (da link a Research gate)
DOI: https://doi.org/10.1210/en.2010-0163
URL: https://www.researchgate.net/publication/45505278
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/04/29/gnrh003-moretti-et-al-2010
Parole chiave: GnRH, GnRHR, angiogenesi, VEGF, cellule endoteliali, melanoma, migrazione cellulare
Tumore: melanoma
Traduzione: l’articolo è stato tradotto in modo fedele per le sezioni “Riassunto”, “Introduzione”, “Discussione”. Le sezioni “Materiali e Metodi” e “Risultati” sono state presentate in modo sintetico per punti principali.
Punti di interesse: Gli autori di questo articolo hanno precedentemente dimostrato che i recettori del GnRH ad alta affinità sono espressi in due linee cellulari di melanoma umano. In questo lavoro hanno analizzato l’espressione del GnRH in un panel di linee cellulari di melanoma umano derivate da tumori in varie stadiazioni, metastatici e non. Abbiamo osservato che i recettori sono espressi in tutti i campioni tumorali testati, indipendentemente dal loro comportamento maligno, in accordo con dati precedentemente pubblicati. Esaminando l’espressione genica nelle cellule di melanoma trattate con un agonista del GnRH hanno osservato che il GnRH-A riduceva significativamente l’espressione del fattore di crescita epitelio vascolare (VEGF). Coerentemente, anche la quantità di VEGF secreta dalle cellule di melanoma è risultata significativamente ridotta. Pertanto, il trattamento delle cellule di melanoma con agonisti del GnRH può ridurre la capacità di queste cellule di attrarre cellule endoteliali, interferendo così con il processo di neoangiogenesi. È stato inoltre osservato che la capacità delle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) di muoversi verso il terreno condizionato delle cellule di melanoma era significativamente ridotta quando le cellule venivano pretrattate con un agonista del GnRH. Nel complesso, queste osservazioni indicano fortemente che gli agonisti del GnRH riducono l’attività pro-angiogenica delle cellule di melanoma riducendo l’espressione/secrezione/attività del VEGF. Osservazioni simili sono state fatte in colture di cellule endometriali umane, così come nei miomi uterini umani. Quindi il GnRH e suoi agonisti hanno un’attività antitumorale diretta sulle cellule di melanoma, indicando al contempo un nuovo meccanismo d’azione (ovvero anti-angiogenico), attraverso il VEGF. Sorprendentemente, in questo articolo, è stato scoperto che i recettori del GnRH sono espressi anche nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC). Questi recettori sono funzionali, poiché la loro attivazione nelle cellule endoteliali riduce la proliferazione cellulare indotta dal VEGF e la capacità delle cellule di formare strutture capillari.
A nostra conoscenza, questo è il primo studio di un effetto diretto degli agonisti del GnRH sul processo angiogenico. Gli agonisti del GnRH possono esercitare un effetto antitumorale sui melanomi e, in generale, sui tumori che esprimono GnRH-R, non solo riducendo la proliferazione delle cellule tumorali e il comportamento metastatico, ma anche contrastando il processo di angiogenesi, sia indirettamente, riducendo la secrezione di VEGF dalle cellule tumorali, sia direttamente, interferendo con il processo di angiogenesi indotto dal VEGF sulle cellule endoteliali vascolari (proliferazione e formazione di nuovi vasi).

Traduzione articolo

Riassunto
Abbiamo precedentemente dimostrato che i recettori del GnRH sono espressi nelle cellule di melanoma; la loro attivazione riduce la crescita cellulare e il comportamento metastatico. Qui, abbiamo studiato se gli agonisti del GnRH potessero influenzare l’espressione di geni coinvolti nella progressione del melanoma. Mediante analisi trascrittomica genomica e PCR in tempo reale, abbiamo prima osservato che gli agonisti del GnRH riducono l’espressione del fattore pro-angiogenico VEGF (tutte le isoforme) nelle cellule di melanoma BLM. Successivamente, abbiamo dimostrato che gli agonisti del GnRH riducono specificamente l’espressione dell’isoforma VEGF165 e la sua secrezione dalle cellule di melanoma BLM. Questi dati suggeriscono che l’attivazione dei recettori del GnRH potrebbe ridurre il comportamento pro-angiogenico delle cellule di melanoma. Per verificare questa ipotesi, abbiamo trattato le cellule del BLM con un agonista del GnRH; Il terreno di coltura condizionato di queste cellule è stato testato per valutarne la capacità di stimolare la motilità delle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC). La migrazione delle HUVEC verso il terreno di coltura condizionato delle cellule BLM trattate con agonisti del GnRH è risultata significativamente inferiore rispetto alla migrazione delle HUVEC verso il terreno di coltura condizionato delle cellule non trattate. Pertanto, gli agonisti del GnRH riducono il comportamento pro-angiogenico delle cellule di melanoma attraverso una ridotta produzione di VEGF bioattivo. Abbiamo poi scoperto che i recettori del GnRH sono espressi anche sulle HUVEC e che gli agonisti del GnRH riducono la loro capacità di proliferare e di formare tubuli capillari quando stimolati dal VEGF. Questi risultati suggeriscono che gli agonisti del GnRH esercitino un’attività anti-angiogenica indirettamente, riducendo la secrezione di VEGF dalle cellule tumorali, e direttamente, contrastando l’attività pro-angiogenica del fattore di crescita. Questi dati potrebbero portare allo sviluppo di nuovi approcci mirati per il melanoma.

File pdf della traduzione semplificata di GnRH003 Moretti et al. (2010) “Doppio targeting delle cellule tumorali ed endoteliali da parte degli agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine per ridurre l’angiogenesi del melanoma – Dual Targeting of Tumor and Endothelial Cells by Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists to Reduce Melanoma Angiogenesis” Endocrinology 151(10): 4643–4653