“Un appello urgente per alzare l’asticella in oncologia – An urgent call to raise the bar in oncology”

Questa importante revisione pubblicata sul British Journal of Cancer evidenzia come molti nuovi trattamenti oncologici approvati offrono benefici minimi (2,1 mesi di aumento della sopravvivenza, qualità della vita raramente studiata e indicata) a fronte di costi elevatissimi ed insostenibili. Gli autori criticano principalmente:
– uso eccessivo di endpoint surrogati (non collegati all’aumento di sopravvivenza e qualità di vita)
– uso eccessivo di studi non randomizzati, ma anche studi clinici randomizzati non ripetuti
– mancanza di rappresentatività: le popolazioni selezionate per i trial clinici (spesso giovani e in buone condizioni generali) non rappresentano i pazienti della pratica quotidiana
– bias nella pubblicazione: sia spin bias ( rappresentazione errata dei risultati dello studio con l’obiettivo di indurre i lettori a credere che l’effetto dichiarato sia maggiore dei dati disponibili), sia bias di pubblicazione è la mancata pubblicazione o la pubblicazione ritardata di studi negativi
– conflitti di interesse finanziari
– approvazioni accelerate e l’uso dei “bisogni clinici insoddisfatti”
– limiti degli studi post-approvazione
– rischi ed effetti collaterali nel “mondo reale”
– discrepanze nelle indicazioni terapeutiche
– prezzo dei farmaci: non è stata rilevata alcuna associazione positiva tra scale di beneficio clinico, efficacia o novità e prezzo
Per correggere questa deriva, viene proposta una trasformazione dell’educazione medica e una regolamentazione più rigorosa che privilegi interventi ad alto valore terapeutico. Infine, si sottolinea la necessità di allineare il prezzo dei farmaci alla loro effettiva efficacia per garantire la sostenibilità globale dei sistemi sanitari.

Argomento: protocolli oncologici
Sezione: altre letture
Autore: Schnog et al.
Data: 2021
Rivista: British Journal of Cancer 125:1477–1485 (2021)
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.1038/s41416-021-01495-7
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2026/01/20/schnog-et-al-2021/
Panoramica video (IA): https://youtu.be/XIWvZHtEFe4
Parole chiave: trattamenti di basso valore, sopravvivenza globale (OS), endpoint surrogati, qualità della vita (QOL), approvazioni accelerate, prezzi dei farmaci, sostenibilità, spin bias, bias di pubblicazione, conflitti di interesse, protocolli oncologici, nuovi farmaci oncologici
Tumore: n/a
Traduzione: totale e fedele

Punti di interesse:

Contesto

Nonostante importanti scoperte nei trattamenti medici abbiano migliorato gli esiti per alcuni tipi di cancro, molti farmaci oncologici approvati dalle agenzie regolatorie sono di basso valore clinico. Sebbene si tenda ad attribuire il miglioramento della cura ai nuovi farmaci, la riduzione della mortalità è dovuta principalmente alla prevenzione, alla diagnosi precoce e a una migliore organizzazione delle cure. Molti nuovi trattamenti offrono benefici limitati (spesso un incremento della sopravvivenza mediana di circa un mese) a fronte di costi in rapida ascesa e insostenibili per la società.

Interpretazione critica dei trial clinici e risultati rilevanti

Le raccomandazioni terapeutiche dovrebbero basarsi su studi randomizzati controllati (RCT) di fase 3 che dimostrino chiari benefici nella sopravvivenza globale (OS) o nella qualità della vita (QOL). Mentre l’OMS suggerisce che un farmaco oncologico dovrebbe aumentare l’OS di almeno 4-6 mesi rispetto allo standard di cura, molti RCT recenti mostrano miglioramenti mediani inferiori ai 3 mesi. Inoltre, la qualità della vita (misurata tramite i risultati riferiti dai pazienti o PRO) è spesso non studiata o riportata in modo inadeguato.

Endpoint Surrogati

L’uso di endpoint surrogati, come la sopravvivenza libera da progressione (PFS) o il tasso di risposta (RR), è in aumento per accelerare l’approvazione dei farmaci. Tuttavia, questi parametri sono spesso scarsi predittori di esiti clinicamente rilevanti come l’OS o la QOL. Questo può portare i pazienti a essere esposti a trattamenti tossici senza prove reali di beneficio, o alla creazione di nuovi “standard di cura” errati per studi futuri.

Approvazioni basate su evidenze limitate (trial non di Fase 3 e Singoli RCT)

Una percentuale considerevole di approvazioni si basa oggi su studi non di fase 3, spesso a braccio singolo e privi di comparatori attivi, specialmente nei programmi accelerati. Inoltre, la tendenza ad approvare farmaci sulla base di un singolo RCT aumenta il rischio di risultati falsi positivi o “fragili”. Spesso, gli effetti rilevati inizialmente diminuiscono quando i trial vengono ripetuti o rianalizzati.

Mancanza di rappresentatività

Le popolazioni selezionate per i trial clinici (spesso giovani e in buone condizioni generali) non rappresentano i pazienti della pratica quotidiana. Di conseguenza, i benefici rilevati nei trial sono solitamente inferiori, e la tossicità maggiore, nella “vita reale”. A ciò si aggiungono bias di pubblicazione (mancata diffusione di studi negativi), “spin bias” (travisamento dei risultati per farli apparire migliori).

Bias nella pubblicazione

La pubblicazione selettiva o distorta dei dati negli RCT oncologici si verifica anche nelle riviste ad alto impatto. Lo spin bias, è la rappresentazione errata dei risultati dello studio con l’obiettivo di indurre i lettori a credere che l’effetto dichiarato sia maggiore dei dati disponibili: è stato segnalato in quasi il 60% degli RCT sul cancro al seno e nel 10% dei riassunti relativi agli studi sul cancro al polmone. È stato dimostrato che lo spin bias nei riassunti influenza l’interpretazione degli studi da parte dei medici, e si traduce anche direttamente in resoconti giornalistici non specializzati, generando aspettative infondate da parte di pazienti, decisori politici e medici. Il bias di pubblicazione è la mancata pubblicazione o la pubblicazione ritardata di studi negativi: deve essere preso in considerazione ogni volta che si affronta un potenziale nuovo trattamento (indicazione), soprattutto perché i risultati di studi non pubblicati potrebbero essere rilevanti.

Conflitti di interesse finanziari

L’identificazione di nuove strategie contro le malattie stimola il mondo accademico e l’industria farmaceutica. Oltre al riconoscimento accademico, al finanziamento e alla promozione dei ricercatori clinici, nuovi trattamenti o il riutilizzo di farmaci contro malattie emergenti e comuni generano entrate per le aziende farmaceutiche. Senza la sponsorizzazione degli studi clinici da parte dell’industria, l’innovazione potrebbe non raggiungere i nostri pazienti. Potenziali conflitti di interesse finanziari (FCI) si verificano tra tutte le parti interessate, ricercatori ed editorialisti di riviste, nonché membri delle agenzie di regolamentazione. Studi hanno dimostrato un’associazione tra la probabilità di approvazione di un farmaco nelle linee guida di consenso e l’FCI dell’autore principale.

Agenzie Regolatorie e Prezzi dei Farmaci

Approvazioni accelerate e l’uso dei “bisogni clinici insoddisfatti”
Le agenzie di regolamentazione utilizzano sempre più programmi di approvazione accelerata basati su prove limitate, come endpoint surrogati o studi che non sono di fase 3. Sebbene questi percorsi siano pensati per tumori con scarse opzioni terapeutiche (“bisogno clinico insoddisfatto”), tale termine viene spesso applicato in modo improprio. Ad esempio, tra il 2012 e il 2017, il 95% delle approvazioni della FDA è rientrato in un programma accelerato. Un caso emblematico è il margetuximab, approvato per il carcinoma mammario sulla base di un beneficio di sopravvivenza libera da progressione (PFS) di soli 0,9 mesi, nonostante l’esistenza di numerose altre terapie già disponibili.
Limiti degli studi post-approvazione
I farmaci che ottengono l’approvazione accelerata dovrebbero essere sottoposti a studi post-marketing per confermare i benefici clinici. Tuttavia, questi studi sono spesso ritardati e tendono a ripetere le stesse problematiche metodologiche dei trial pre-approvazione. In una panoramica di 25 anni di approvazioni accelerate, il 61% degli studi di conferma ha utilizzato nuovamente endpoint surrogati invece della sopravvivenza globale (OS). Solo il 20% di tali studi per indicazioni oncologiche ha effettivamente impiegato l’OS come parametro di valutazione.
Rischi ed effetti collaterali nel “mondo reale”
Molti effetti collaterali gravi emergono solo dopo che il farmaco viene utilizzato su larga scala nel post-marketing. Ad esempio:

• Ibrutinib: l’uso nel mondo reale ha mostrato decessi cardiaci correlati al trattamento superiori a quanto previsto dai trial.
• Inibitori di PARP: meta-analisi recenti hanno rilevato un aumento del rischio di sindrome mielodisplastica (MDS) e leucemia mieloide acuta (LMA). Molte pazienti vengono esposte a questi rischi tossici a fronte di benefici limitati nella PFS e nessun beneficio comprovato nella sopravvivenza globale.

Discrepanze nelle indicazioni terapeutiche
Esiste un divario significativo tra i criteri di inclusione degli studi clinici e le indicazioni d’uso approvate dalle agenzie. Spesso i farmaci vengono approvati per una popolazione di pazienti più ampia rispetto a quella effettivamente studiata. Ad esempio, farmaci come enzalutamide e apalutamide sono stati approvati per tutti i pazienti con carcinoma prostatico non metastatico, sebbene gli studi principali si limitassero a pazienti ad alto rischio (con tempi di raddoppio del PSA brevi). Questa pratica espone pazienti a basso rischio a farmaci costosi e potenzialmente tossici senza che vi siano prove concrete di beneficio per il loro specifico profilo. Uno studio ha rilevato che il 53% delle approvazioni analizzate presentava discrepanze tra i criteri del trial e le indicazioni terapeutiche finali.

Prezzo dei farmaci

Non è stata rilevata alcuna associazione positiva tra scale di beneficio clinico, efficacia o novità e prezzo. I ricavi dei farmaci approvati sono tali che la necessità di prezzi elevati per coprire i costi di ricerca e sviluppo potrebbe non essere sempre un argomento valido, soprattutto perché i portafogli delle aziende farmaceutiche si sovrappongono, limitando il rischio e i costi dell’innovazione.

I prezzi elevati dei farmaci non solo limitano i trattamenti contro il cancro ai paesi ad alto reddito, ma possono persino ritardare la disponibilità dei farmaci ai pazienti a causa di inevitabili lunghe trattative sui prezzi. I vincoli finanziari sono uno dei principali fattori determinanti della disponibilità dell’assistenza sanitaria. Con l’aumento dei prezzi dei farmaci, anche nei paesi ricchi, i vincoli finanziari influenzano la disponibilità dei farmaci contro il cancro.

Alzare l’asticella (Raccomandazioni)

Per migliorare il settore, le fonti suggeriscono diverse azioni coordinate:

• Trasformazione dell’educazione medica puntando sul principio “less is more” e su una comunicazione più onesta della prognosi.
• Miglioramento del design dei trial, richiedendo endpoint significativi, comparatori adeguati e replicazione dei risultati.
• Limitazione delle approvazioni accelerate ai soli casi di vero bisogno insoddisfatto e monitoraggio rigoroso della sicurezza post-marketing.
• Revisione dei prezzi dei farmaci affinché siano allineati all’efficacia e garantiscano un’equa distribuzione delle risorse sanitarie.
• Studio di schemi posologici alternativi o dosaggi inferiori che mantengano l’efficacia riducendo costi e tossicità.

In conclusione, la pandemia di COVID-19 ha accentuato la necessità di compiere scelte basate sul valore, spingendo la comunità oncologica a selezionare solo interventi ad alto valore e sostenibili.

Traduzione articolo

Riassunto

Importanti innovazioni nei trattamenti medici hanno migliorato i risultati per i pazienti affetti da diversi tipi di cancro. Tuttavia, molti trattamenti oncologici approvati dalle agenzie regolatorie hanno un valore basso e non contribuiscono in modo significativo alla riduzione della mortalità per cancro, ma generano aspettative irrealistiche nei pazienti e spingono persino le società più abbienti verso costi sanitari insostenibili. Vengono affrontati diversi fattori che contribuiscono all’approvazione di trattamenti oncologici a basso valore, tra cui problemi con gli studi clinici, distorsioni nella rendicontazione, carenze delle agenzie regolatorie e prezzi dei farmaci. Con la pandemia di COVID-19 che impone l’eliminazione degli interventi a basso valore in tutti i campi della medicina, tutti coloro che sono coinvolti nella cura del cancro dovrebbero impegnarsi urgentemente per selezionare solo interventi ad alto valore e sostenibili. La trasformazione della formazione medica, il miglioramento della progettazione, della qualità, della conduzione e della rendicontazione degli studi clinici, la rigorosa aderenza alle norme scientifiche da parte delle agenzie regolatorie e l’uso di scale basate sul valore possono contribuire ad alzare gli standard per l’approvazione dei farmaci oncologici e influenzare il prezzo e la disponibilità dei farmaci.

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File pdf della traduzione di Schnog et al. (2021) “Un appello urgente per alzare l’asticella in oncologia – An urgent call to raise the bar in oncology”. British Journal of Cancer 125:1477–1485