Disponibilità di prove di benefici sulla sopravvivenza globale e sulla qualità della vita dei farmaci antitumorali approvati dall’Agenzia europea per i medicinali: studio di coorte retrospettivo sulle approvazioni dei farmaci 2009-13 – Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13.

Mancanza di prove su sopravvivenza e qualità della vita per i farmaci oncologici approvati dall’EMA.
Lo scopo di questo lavoro era quello di valutare sistematicamente la base di evidenze per tutti i nuovi farmaci e le nuove indicazioni per il trattamento di tumori solidi e neoplasie ematologiche approvati dall’EMA nel quinquennio 2009-2013.
Il dato più rilevante è che la maggior parte dei farmaci oncologici (57%) viene immessa sul mercato senza prove concrete di un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) o della qualità della vita (QoL). Anche dopo un periodo di osservazione post-marketing di diversi anni, quasi la metà delle indicazioni (49%) continua a non mostrare benefici significativi in termini di prolungamento della vita o miglioramento del benessere dei pazienti. Questo solleva dubbi sulla reale efficacia di molti trattamenti promossi come “innovazioni”.
Entità del Beneficio e Significatività Clinica
Quando un beneficio in termini di sopravvivenza viene effettivamente dimostrato, esso risulta spesso marginale:
➡️ Il guadagno mediano di sopravvivenza per i farmaci approvati è di soli 2,7 mesi.
➡️ 23 farmaci che presentavano benefici per la sopravvivenza, utilizzando la scala ESMO-MCBS, è emerso che meno della metà dei farmaci (11 su 23 – il 48%) raggiunge una soglia considerata clinicamente significativa, che rappresentano l’16% della totalità dei farmaci approvati (11 su 68).

Una ragione fondamentale della scarsa evidenza risiede nell’uso di endpoint surrogati,che possono indicare un’attività biologica del farmaco, ma determinare un effettivo prolungamento della vita. Inoltre, l’EMA non richiede obbligatoriamente la valutazione della qualità della vita, nemmeno per i farmaci destinati a cure palliative, dove il benessere del paziente dovrebbe essere l’obiettivo primario.
L’attuale sistema regolatorio, accettando differenze statistiche minime o endpoint indiretti, non sembra incentivare lo sviluppo di farmaci che rispondano ai reali bisogni dei pazienti. Questa situazione non solo rischia di danneggiare i pazienti, ma comporta anche uno spreco di importanti risorse sociali ed economiche, dato l’alto costo di questi nuovi trattamenti.

Degni di nota tre altri punti:
➡️ si è registrato un aumento sostanziale del numero di trattamenti approvati per i tumori solidi rispetto al periodo precedente: una media di 12 all’anno per il periodo 2009-20 rispetto a tre all’anno per il periodo 1995-2004.
➡️ alcune limitazioni dello studio potrebbero aver portato a una sovrastima della percentuale di farmaci che offrono benefici
➡️ lo studio non riflette la totalità delle prove, poiché non ha considerato studi con risultati negativi non segnalati come cardine, né conflitti tra studi positivi e negativi per la stessa indicazione.
Questi nuovi farmaci biologici oncologici non guariscono, non portano benefici sulla sopravvivenza e qualità di vita. La mafia sanitaria globale li fa approvare e rimborsare dagli stati, negando invece cure efficaci, a bassissimo costo e basate su evidenze che la scienza produce. La medicina dei sistemi sanitari nazionali oggi è una vera e propria truffa.

Argomento: protocolli oncologici
Sezione: altre letture
Autore: Davis et al.
Data: 2017
Rivista: British Medical Journal 2017, 359:j4530
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.1136/bmj.j4530
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/12/19/davis-et-al-2017/
PANORAMICA VIDEO (IA): https://youtu.be/EiY6q4a2fmw
Parole chiave: EMA, sopravvivenza globale (OS), qualità della vita (QoL), farmaci antitumorali, endpoint surrogati, protocolli oncologici, beneficio clinico, autorizzazione, studi clinici
Traduzione: totale e fedele all’originale
Punti di interesse
CONTESTO
Prima che i nuovi farmaci soggetti a prescrizione medica vengano autorizzati sul mercato, devono essere testati in studi che dimostrino, con soddisfazione delle agenzie regolatorie, che i loro benefici superano i danni della tossicità del farmaco.
Sebbene l’obiettivo del trattamento del cancro sia quello di migliorare la quantità e la qualità della vita, gli studi clinici progettati per ottenere l’approvazione regolatoria per nuovi farmaci spesso valutano misure indirette o “surrogate” dell’efficacia del farmaco. Questi endpoint dimostrano che un agente ha attività biologica, ma non sono surrogati affidabili per il miglioramento della sopravvivenza o della qualità della vita in tutti i contesti, e due recenti revisioni sistematiche suggeriscono che la forza dell’associazione tra surrogati negli studi clinici sul cancro e prolungamento della vita è generalmente bassa.
Inoltre, cresce la preoccupazione che i benefici offerti da molti nuovi trattamenti contro il cancro promossi come “innovazioni” siano marginali e potrebbero non essere clinicamente significativi nonostante i costi in rapido aumento.
Nessuno studio recente ha esaminato sistematicamente la base di prove e l’entità dei benefici per i farmaci antitumorali approvati dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Inoltre, non è stato ancora definito se i trattamenti approvati senza evidenza di beneficio sulla sopravvivenza dimostrino successivamente di migliorare la sopravvivenza o la qualità della vita negli studi post-marketing.
Obiettivo di questo studio
Valutare sistematicamente la base di evidenze per tutti i nuovi farmaci e le nuove indicazioni per il trattamento di tumori solidi e neoplasie ematologiche approvati dall’EMA nel quinquennio 2009-2013. Abbiamo determinato la percentuale di farmaci con un beneficio dimostrabile sulla sopravvivenza o sulla qualità della vita rispetto alle opzioni terapeutiche disponibili o al placebo, sia al momento dell’approvazione che nel periodo post-marketing. Inoltre, abbiamo utilizzato una scala convalidata per valutare l’entità del beneficio dei farmaci nel nostro campione, evidenziando un miglioramento significativo della sopravvivenza nel trattamento dei tumori solidi.
METODOLOGIA
Sono stati esaminati un gruppo di farmaci “antineoplastici e immunomodulatori” destinati a tumori solidi e neoplasie ematologiche che sono stati autorizzati dall’EMA tra il 1° gennaio 2009 e il 31 dicembre 2013. Questo periodo di studio si è concluso nel 2013 per consentire un tempo sufficiente per la conduzione di studi clinici successivi all’approvazione (post-marketing). Sono state escluse le indicazioni pediatriche, i trattamenti per tumori benigni, i trattamenti di supporto e i prodotti generici.
Lo studio ha distinto diverse categorie di autorizzazione all’immissione in commercio. Le indicazioni sono state classificate anche in base alla sede del tumore e all’obiettivo del trattamento (curativo o non curativo).
Per determinare l’efficacia dei farmaci al momento dell’approvazione, gli autori hanno consultato i Rapporti di Valutazione Pubblica Europea (EPAR) dell’EMA, che sono documenti ufficiali che riassumono le evidenze scientifiche e la giustificazione della decisione di approvazione. Sono stati inclusi solo i dati degli studi clinici ritenuti “principali” o “pivotali” dall’EMA a supporto dell’approvazione. Successivamente, gli autori hanno cercato su PubMed studi clinici randomizzati controllati (RCT) successivi (fino al 31 marzo 2017) per verificare se i farmaci che inizialmente non avevano mostrato miglioramenti nella sopravvivenza globale (OS) o nella qualità della vita (QoL) lo avessero fatto nel periodo post-marketing.
Criteri di Beneficio
Beneficio di Sopravvivenza: Un farmaco ha mostrato beneficio se la sopravvivenza globale era un obiettivo (endpoint) primario o secondario in un RCT e la differenza tra il gruppo in trattamento e quello di controllo era statisticamente significativa.
Beneficio sulla Qualità della Vita: Si riteneva che ci fosse beneficio se veniva riportata una differenza significativa per un singolo elemento o una sottoscala di uno strumento validato per la QoL, anche se il punteggio complessivo non migliorava in modo significativo.
Per i farmaci che dimostravano un guadagno di sopravvivenza per i tumori solidi, è stata utilizzata la scala Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) della European Society for Medical Oncology (ESMO) per valutare l’effettivo valore clinico di tale guadagno.
RISULTATI
Farmaci approvati
L’EMA ha autorizzato l’uso di 48 farmaci oncologici per un totale di 68 indicazioni d’uso. Quasi la metà di queste indicazioni (35) era costituita da estensioni per farmaci già approvati. La maggior parte delle autorizzazioni (58 usi) erano di tipo ordinario o regolare, mentre 10 usi hanno ricevuto l’autorizzazione condizionata, concessa per bisogni medici insoddisfatti. Inoltre, 11 indicazioni (16%) hanno ottenuto la designazione di farmaco orfano. È importante notare che la stragrande maggioranza dei farmaci approvati (90%, ovvero 61 su 68) era destinata all’uso in un contesto non curativo.
Caratteristiche degli Studi Pivotali
Complessivamente, 72 studi clinici principali (“pivotali”) hanno supportato le 68 nuove indicazioni. Solo il 26% (18 su 68) delle indicazioni era supportato da uno studio con la potenza statistica necessaria per valutare la sopravvivenza globale (OS) come esito primario. Per la maggior parte delle indicazioni, gli studi si sono basati su misure surrogate (sostitutive) come endpoint primario, in particolare la sopravvivenza libera da progressione (46%). Sebbene poco più della metà (54%) delle indicazioni fosse supportata da studi che valutavano la qualità della vita (QoL), nessuno di questi studi l’ha valutata come endpoint primario. Otto indicazioni (il 12%) sono state approvate esclusivamente sulla base di studi a braccio singolo (non randomizzati), inclusi la maggior parte dei farmaci con autorizzazione condizionata.
Beneficio al Momento dell’Approvazione
Al momento della loro autorizzazione, soltanto poco più di un terzo (35% – 24 su 68) di tutte le indicazioni terapeutiche aveva dimostrato un prolungamento significativo della sopravvivenza globale. Il guadagno in termini di sopravvivenza globale per questi farmaci andava da 1,0 a 5,8 mesi, con una mediana di soli 2,7 mesi. Per il restante 65% (44 indicazioni), le prove al momento dell’autorizzazione non mostravano un beneficio conclusivo in termini di sopravvivenza rispetto alle opzioni terapeutiche esistenti, al placebo o come trattamento aggiuntivo.
Beneficio Post-Marketing e Sopravvivenza Totale
Dopo un follow-up mediano di 5,4 anni, delle 44 indicazioni che non avevano mostrato un beneficio iniziale sulla sopravvivenza, solo tre (7%) hanno successivamente dimostrato di prolungare la vita. In totale, dopo il periodo di follow-up, 26 delle 68 indicazioni (38%) hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza. È cruciale notare che nessuno dei 10 farmaci a cui è stata concessa l’autorizzazione condizionata ha in seguito dimostrato di migliorare la quantità o la qualità della vita.
Valore Clinico del Beneficio (Scala ESMO)
Per i farmaci destinati ai tumori solidi che mostravano un guadagno di sopravvivenza (23 indicazioni), è stata applicata la scala ESMO-MCBS per valutare l’effettivo valore clinico. Tra questi 23 farmaci, solo 11 (48%) hanno raggiunto la soglia ESMO considerata necessaria per un beneficio di sopravvivenza clinicamente significativo, il 16% del totale dei farmaci approvati (11/68).
Riepilogo Generale dei Benefici
Considerando sia il miglioramento della sopravvivenza (26 indicazioni) sia il miglioramento della qualità della vita (9 indicazioni), solo 35 delle 68 indicazioni totali (51%) sono state associate a un miglioramento significativo di uno di questi due parametri rispetto alle opzioni esistenti. Ciò significa che 33 indicazioni (49%) non hanno mostrato alcun miglioramento significativo né della sopravvivenza né della qualità della vita. Inoltre, solo due dei 26 farmaci che hanno prolungato la vita hanno anche mostrato benefici sulla qualità della vita. Il guadagno in termini di sopravvivenza globale per questi farmaci andava da 1,0 a 5,8 mesi, con una mediana di soli 2,7 mesi.
DISCUSSIONE
Riepilogo dei Risultati Principali
La valutazione sistematica delle approvazioni oncologiche dell’EMA (2009-2013) rivela che la maggior parte dei farmaci (57%, ovvero 39 su 68) è stata immessa sul mercato senza prove di miglioramento della sopravvivenza o della qualità della vita (QoL). A distanza di almeno 3,3 anni dall’immissione in commercio, non c’erano ancora prove conclusive che 33 di questi 39 farmaci prolungassero o migliorassero la vita. I risultati suggeriscono che è molto raro che studi post-marketing o analisi di follow-up riescano a confermare un impatto positivo dei nuovi farmaci sui due esiti più importanti per i pazienti: la sopravvivenza e la qualità della vita. Quando sono stati dimostrati guadagni in termini di sopravvivenza, questi erano spesso minimi (mediane di sopravvivenza di 2,7 mesi), e sono stati giudicati clinicamente significativi in meno della metà dei casi (48%, ovvero 11 su 23).
Ragioni della Scarsa Evidenza di Beneficio
Una potenziale ragione della scarsità di approvazioni con vantaggi dimostrabili in termini di sopravvivenza è che solo 18 (26%) delle indicazioni erano supportate da studi in cui il prolungamento della vita (sopravvivenza globale) era l’esito primario.
Il crossover ovvero il passaggio dal gruppo di controllo (pazienti che ricevono placebo o terapia standard) al braccio sperimentale (il gruppo che testa il farmaco) dopo la progressione della malattia è una causa spesso citata per la mancanza di benefici di sopravvivenza.
Nessuno degli studi cardine a supporto delle approvazioni tra il 2009 e il 2013 includeva la QoL come misura di esito primaria, il che non sorprende, dato che l’EMA non ne richiede la valutazione, neanche per le cure palliative. Sebbene 37 indicazioni (54%) fossero supportate da studi che valutavano la QoL come esito secondario, solo per sette (10%) si è riscontrato un miglioramento significativo al momento dell’autorizzazione. È particolarmente preoccupante il fatto che l’EMA non richieda la valutazione della QoL, poiché molti farmaci sono approvati per il trattamento della malattia metastatica avanzata, dove lo scopo è palliativo, ossia migliorare la QoL o garantire che gli eventuali guadagni in sopravvivenza non siano compensati da un peggioramento della qualità della vita.
Una minoranza significativa di farmaci (12%, ovvero 8 su 68) è stata approvata basandosi esclusivamente su uno studio a braccio singolo (non randomizzato). La maggior parte di queste (6 su 8) aveva la designazione di farmaco orfano, sebbene sia noto che gli studi randomizzati controllati siano fattibili anche nei tumori rari.
Confronto con studi precedenti
Rispetto a una valutazione precedente che copriva il periodo 1995-2004, i risultati attuali indicano un miglioramento nella qualità delle prove. Ad esempio, nel periodo 2009-2013, gli usi dei farmaci avevano maggiori probabilità di essere supportati da studi che includevano la sopravvivenza globale come endpoint primario (26% contro 8%) e da studi randomizzati (88% contro 66%).
Si è registrato un aumento sostanziale del numero di trattamenti approvati per i tumori solidi rispetto al periodo precedente: una media di 12 all’anno per il periodo 2009-20 rispetto a tre all’anno per il periodo 1995-2004.
Questo studio si distingue da altre analisi recenti perché ha incluso tutte le indicazioni oncologiche autorizzate, indipendentemente dal percorso di approvazione, e ha analizzato sistematicamente i benefici in termini di sopravvivenza e qualità della vita basandosi esclusivamente sulle prove generate dagli studi clinici randomizzati controllati (RCT). È la prima analisi a verificare se i farmaci che non mostravano un beneficio di sopravvivenza al momento dell’approvazione in Europa abbiano successivamente dimostrato tale beneficio in RCT di follow-up.
Limitazioni dello studio e sovrastima dei benefici
Lo studio presenta diverse limitazioni. In primo luogo, i risultati nei Rapporti di Valutazione Pubblica Europea (EPAR) erano talvolta ambigui o incompleti, e in caso di difficoltà interpretative, è stato adottato un approccio “generoso” a favore del farmaco. Ciò potrebbe aver portato a una sovrastima della percentuale di farmaci che offrono benefici.
In secondo luogo, la segnalazione degli endpoint di QoL era molto variabile nelle EPAR e nella letteratura medica, spesso mostrando risultati significativi solo per singoli parametri, e non era chiaro se il beneficio fosse clinicamente significativo per i pazienti.
In terzo luogo, non è stata considerata l’appropriatezza del disegno dello studio clinico, inclusa l’ottimalità del trattamento nel braccio di controllo. Questo potrebbe aver portato a sovrastimare i benefici, specialmente in casi dove il comparatore era un trattamento sperimentale o uno riconosciuto come “senza efficacia dimostrata”. Le valutazioni del valore clinico tramite la scala ESMO condividono i limiti degli studi, dove l’entità del beneficio può essere gonfiata dalla scelta di un comparatore inappropriato.
Infine, lo studio non riflette la totalità delle prove, poiché non ha considerato studi con risultati negativi non segnalati come cardine, né conflitti tra studi positivi e negativi per la stessa indicazione.
Implicazioni per la pratica clinica e la politica regolatoria
Nonostante l’EMA ritenga la sopravvivenza globale l'”esito più persuasivo”, le autorità regolatorie europee accettano comunemente l’uso di misure surrogate di beneficio come endpoint primari. Inoltre, qualsiasi differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza, anche se minima e non clinicamente significativa, è stata recentemente accettata come base per l’approvazione. Gli standard di evidenza attuali non riescono a incentivare lo sviluppo di farmaci che soddisfino al meglio le esigenze dei pazienti.
Sebbene gli endpoint surrogati facilitino l’accesso rapido ai farmaci, è dubbio che forniscano informazioni significative per pazienti e medici. L’analisi solleva il timore che le attuali pratiche impediscano che le informazioni cruciali (OS e QoL) vengano generate una volta che i farmaci sono approvati per l’uso diffuso. L’EMA e le agenzie regolatorie dovrebbero riconsiderare l’approvazione di farmaci basata su endpoint surrogati e assicurare che i miglioramenti dimostrati siano clinicamente significativi.
CONCLUSIONE
Tra le 68 indicazioni di farmaci antitumorali approvate dall’EMA tra il 2009 e il 2013, e con un follow-up mediano di 5,4 anni, solo 35 (51%) sono state associate a un miglioramento significativo della sopravvivenza o della qualità della vita rispetto alle opzioni terapeutiche esistenti. Per le restanti 33 indicazioni (49%), permane l’incertezza sul fatto che i farmaci prolunghino la vita o migliorino la QoL. Dei 23 farmaci con un beneficio di sopravvivenza valutabile, solo 11 su 23 (48%) sono stati giudicati clinicamente significativi (secondo la scala ESMO-MCBS), e sono il 16% del totale (11 su 68). Il guadagno in termini di sopravvivenza globale per questi farmaci andava da 1,0 a 5,8 mesi, con una mediana di soli 2,7 mesi.
In sintesi, la maggior parte dei nuovi farmaci oncologici autorizzati in quel periodo è stata immessa sul mercato senza una chiara evidenza di miglioramento della quantità o della qualità della vita dei pazienti. Quando sono stati dimostrati miglioramenti, non sempre sono stati clinicamente significativi, e poche nuove informazioni vengono generate nel periodo post-marketing per aiutare i pazienti e i medici nelle decisioni. Questa situazione può danneggiare i pazienti e sprecare importanti risorse sociali.

File pdf della traduzione di Davis et al. (2017) “Disponibilità di prove di benefici sulla sopravvivenza globale e sulla qualità della vita dei farmaci antitumorali approvati dall’Agenzia europea per i medicinali: studio di coorte retrospettivo sulle approvazioni dei farmaci 2009-13 – Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13.” British Medical Journal 2017, 359:j4530