Farmaci antitumorali rimborsati con prove limitate sulla sopravvivenza complessiva e sulla qualità della vita: gli studi di follow-up confermano i benefici per i pazienti? – Cancer Drugs Reimbursed with Limited Evidence on Overall Survival and Quality of Life: Do Follow Up Studies Confirm Patient Benefits?

Analisi delle evidenze cliniche post-rimborso per farmaci antitumorali selezionati
NELLE PUNTATE PRECEDENTI….
In un precedente studio sulle prove cliniche e di costo-efficacia alla base delle valutazioni di rimborso in Svezia (Strand et al. 2022), gli autori avevano osservato una mancanza di prove conclusive di miglioramento nella sopravvivenza globale (OS) e nella qualità della vita (QOL) per circa metà delle indicazioni di farmaci oncologici rimborsati. Una situazione simile accade in Canada, Cina, Europa e USA.

In questo successivo studio gli autori hanno deciso di esaminare le prove di OS e QoL post-rimborso per tutte le indicazioni dei farmaci antitumorali approvate per il rimborso nel 2010-20 in Svezia, con prove limitate su OS e QoL al momento della decisione.

I Dati Rilevati nello Studio (Svezia 2010-2020):
Gli autori hanno esaminato 22 indicazioni di farmaci oncologici rimborsati in Svezia tra il 2010 e il 2020, che al momento dell’approvazione avevano evidenze non conclusive su OS e QoL. Queste indicazioni rappresentavano circa il 48% di tutte le indicazioni rimborsate nel periodo esaminato. – Dopo un periodo medio di follow-up di 6,6 anni, l’incertezza sul valore clinico di questi trattamenti persiste per la maggioranza. Alcuni dei dati più eclatanti:
– Ben il 68% (15 indicazioni) non ha mostrato prove di miglioramento statisticamente significativo né per la Sopravvivenza Globale (OS) né per la Qualità della Vita (QoL).
– Solo 7 indicazioni terapeutiche (32%) hanno dimostrato miglioramenti in OS o QoL nel periodo post-rimborso.
– Soltanto 1 indicazione (5%) ha confermato un miglioramento per entrambi gli endpoint (OS e QoL).
– Il 5% ha mostrato risultati negativi sulla OS per il farmaco di interesse (n = 2)
– I miglioramenti nella sopravvivenza globale (OS) mediana per questi pazienti variavano da 2 a 13 mesi (n = 5)
– Per la maggior parte delle indicazioni farmacologiche con evidenza di miglioramento della qualità della vita (n = 3), ulteriori studi hanno indicato effetti contrastanti sull’esito.

Conclusioni e Implicazioni:
Questa persistente mancanza di prove robuste solleva seri interrogativi sul valore effettivo per il paziente di trattamenti spesso costosi e gravati da tossicità. È necessario un dibattito sui requisiti minimi di evidenza clinica (basati su OS e QoL) per l’approvazione e il rimborso dei farmaci, e urge rafforzare i sistemi di monitoraggio post-rimborso per garantire che le risorse siano allocate in modo efficiente e a reale vantaggio dei pazienti.

Argomento: altre letture
Sezione: altre letture: protocolli oncologici
Autore: Strand et al.
Data: 2023
Rivista: Clinical Drug Investigation 43, 621–633 (2023)
Accesso libero: si
URL/DOI: https://doi.org/10.1007/s40261-023-01285-4
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/12/16/strand-et-al-2023/
PANORAMICA VIDEO “Analisi delle evidenze cliniche post-approvazione e rimborso”: https://youtu.be/_zWNbC5uYoc
PRESENTAZIONE “Farmaci oncologici, promesse non mantenute”: https://youtu.be/3XaTuDGKgyg
Parole chiave: farmaci oncologici, sopravvivenza globale (OS), qualità della vita (QoL), rimborso, evidenza limitata, evidenza clinica, studi controllati randomizzati (RCT), follow-up, esiti surrogati, esiti primari
Tumore: n/a
Traduzione: totale e fedele al testo originale
Punti di interesse: Analisi delle evidenze cliniche post-rimborso per farmaci antitumorali selezionati.
NELLE PUNTATE PRECEDENTI….
In un precedente studio sulle prove cliniche e di costo-efficacia alla base delle valutazioni di rimborso in Svezia (Strand et al 2022 – link), gli autori avevano osservato una mancanza di prove conclusive di miglioramento nella sopravvivenza globale (OS) e nella qualità della vita (QOL) per il 50% delle indicazioni di farmaci oncologici rimborsati similmente a quanto accade in Canada, Cina, Europa e USA.
In questo successivo studio gli autori hanno deciso di esaminare le prove di OS e QoL post-rimborso per tutte le indicazioni dei farmaci antitumorali approvate per il rimborso nel 2010-20 in Svezia, con prove limitate su OS e QoL al momento della decisione.

Problematiche rilevate

In Europa, il costo dei farmaci antitumorali è triplicato tra il 2005 e il 2018 e la spesa per questi farmaci ha raggiunto i 32 miliardi di euro nel 2018, rappresentando un terzo dei costi sanitari diretti totali per il cancro. Incrementi maggiori si sono verificati negli Stati Uniti e si prevede che la spesa globale aumenterà ulteriormente.
Una crescente letteratura ha messo in discussione le prove a supporto di molti farmaci antitumorali di recente approvazione, compresi i loro effetti sulla sopravvivenza globale (OS) e sulla qualità della vita (QoL).
Esiste anche una documentata mancanza di associazione tra i prezzi dei farmaci antitumorali e i loro benefici clinici.
Nella maggior parte dei paesi europei, l’accessibilità ai farmaci antitumorali dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio dipende dalle decisioni di rimborso da parte delle assicurazioni sanitarie pubbliche e sociali.
L’obiettivo primario per i pazienti e i responsabili delle politiche sanitarie è quello di migliorare la sopravvivenza globale (OS) e/o la qualità della vita (QoL). Per molti farmaci antitumorali, le evidenze di efficacia sulla sopravvivenza globale (OS) e sulla qualità della vita sono limitate e incerte perché gli studi si basano su endpoint surrogati non validati, studi a braccio singolo e alla scarsità di esiti a lungo termine al momento dell’immissione sul mercato. Le evidenze sugli esiti intermedi o surrogati possono generare informazioni utili e rappresentare un obiettivo parziale del trattamento in determinati contesti. Ma la capacità di prevedere gli effetti tramite endpoint surrogati sulla sopravvivenza globale (OS) o sulla qualità della vita (QoL) rimangono dibattute. Gli endpoint surrogati sono misure indirette dell’effetto di un trattamento che si presumono in rapporto diretto con l’effetto clinico sulla base di evidenze epidemiologiche, fisiopatologiche o altre prove scientifiche. Si tratta di parametri facilmente misurabili che si pensa possano prevedere gli esiti finali di un trattamento o di una patologia. Purtroppo però anche endpoint surrogati apparentemente ben qualificati possono non essere sempre predittivi, ovvero non essere collegati ai parametri fondamentali come la OS e la QoL. L’utilizzo esclusivo di endpoint surrogati espone a rischi importanti, come conclusioni erronee. Riesaminare sistematicamente le evidenze che emergono nel periodo post-rimborso è quindi importante per confermare il valore terapeutico di questi trattamenti e garantire un’allocazione efficiente delle risorse.

OBIETTIVO DI QUESTO LAVORO: una revisione sistematica delle evidenze post-rimborso per 22 indicazioni di farmaci antitumorali, approvate in Svezia tra il 2010 e il 2020 sulla base di dati iniziali non conclusivi per OS e QoL.

Metodologia

L’analisi si basa su una revisione sistematica che ha identificato un gruppo di 22 indicazioni terapeutiche, relative a 20 farmaci antitumorali, rimborsati in Svezia nel decennio 2010-2020. Il criterio di inclusione fondamentale era la presenza, al momento della decisione di rimborso, di un’evidenza limitata sui benefici in termini di sopravvivenza globale (OS) e qualità della vita (QoL). Tale limitazione era definita dalla dipendenza da studi a braccio singolo o da studi comparativi con risultati statisticamente non significativi (p ≥ 0,05) per questi endpoint. Questo gruppo di 22 indicazioni rappresenta quasi la metà (48%) delle 46 indicazioni farmaceutiche antitumorali rimborsate nel periodo in esame, evidenziando la frequenza con cui le decisioni di rimborso vengono prese in condizioni di incertezza. Successivamente, è stata eseguita una ricerca sistematica post-rimborso sui database PubMed e ClinicalTrials.gov per identificare studi clinici randomizzati e controllati (RCT) pubblicati dopo l’approvazione, che riportassero dati aggiornati e conclusivi su OS e QoL per le medesime indicazioni. I risultati aggregati emersi da questa ricerca evidenziano un quadro complesso.

Sintesi dei Risultati

Studi post-rimborso identificati
Sono stati identificati 40 studi clinici randomizzati controllati, con evidenze disponibili per 16 delle 22 indicazioni farmacologiche.

• La maggior parte degli studi riguardava uno stadio avanzato di malattia (73%) e aveva come target principalmente il carcinoma renale, il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il carcinoma mammario e il carcinoma ovarico.
• Gli studi sono stati avviati dal 2006 al 2017 e hanno avuto un campione medio di 499 pazienti (range 43-5761).
  La maggior parte degli studi è stata finanziata dall’industria farmaceutica (83%) e consisteva in studi di fase III con un trattamento di controllo attivo.
• La durata media dall’inizio dello studio al cut-off dei dati è stata di 4,3 anni (range 1,8-12 anni) e il 33% degli studi è stato condotto almeno in singolo cieco.

Risultati riportati dagli studi individuati
Sopravvivenza globale: dei 40 studi, la maggior parte ha riportato risultati sulla sopravvivenza globale (OS) e, di questi:

• – il 18% ha riportato miglioramenti statisticamente significativi nella OS (n = 7),
• – il 5% ha mostrato risultati negativi sulla OS per il farmaco di interesse (n = 2)
• – nel 13% degli studi è stata riscontrata una mancanza di dati sulla OS, principalmente a causa dell’immaturità dei dati (n = 5).

Qualità della vita: risultati sulla QoL sono stati riportati per il 58% degli studi inclusi (n = 23); di questi:

• – circa il 17% ha riportato un miglioramento statisticamente significativo dell’impatto sulla QoL (n = 4)
• – il restante 83% hanno riscontrato risultati non statisticamente significativi sia di effetti negativi che positivi sulla QoL (n = 19).
• – una soglia predefinita per cambiamenti clinicamente significativi nella QoL è stata riportata in circa la metà di tutti gli studi con un’analisi della QoL riportata (n = 12). La soglia è stata raggiunta in uno studio.
• – il 42% degli studi clinici inclusi nella revisione non ha riportato alcuna analisi su questo parametro, limitando ulteriormente la capacità di valutare appieno l’impatto dei trattamenti sulla vita dei pazienti.

Evidenze di miglioramenti della sopravvivenza globale (OS) e della qualità della vita (QoL) dopo il rimborso. Dopo un periodo medio di follow-up di 6,6 anni dalla decisione di rimborsabilità, un’ampia maggioranza delle indicazioni farmaceutiche analizzate continua a mancare di prove conclusive di beneficio per il paziente. L’analisi aggregata dei dati rivela una persistente incertezza sul valore clinico:

• 68% (15 indicazioni) non hanno mostrato evidenze di miglioramento statisticamente significativo né per la sopravvivenza globale (OS) né per la qualità della vita (QoL).
• 18% (4 indicazioni) hanno evidenziato un miglioramento unicamente per l’OS.
• 9% (2 indicazioni) hanno dimostrato un beneficio limitato alla sola QoL.
• 1 sola indicazione (5%) ha confermato un miglioramento per entrambi gli endpoint (osimertinib).
• Sette indicazioni terapeutiche (32%) hanno mostrato evidenze di miglioramenti della sopravvivenza globale (OS) o della qualità della vita (QoL) nel periodo successivo al rimborso. Tra queste, alectinib, everolimus, olaparib e ribociclib hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale (OS) per le loro indicazioni. Allo stesso modo, ceritinib e palbociclib hanno dimostrato di migliorare la qualità della vita per le loro indicazioni.
• I miglioramenti nella sopravvivenza globale (OS) mediana per questi pazienti variavano da 2 a 13 mesi (n = 5).
• Per la maggior parte delle indicazioni farmacologiche con evidenza di miglioramento della qualità della vita (n = 3), ulteriori studi hanno indicato effetti contrastanti sull’esito.

Farmaci con Persistente Carenza di Evidenza Conclusiva per OS e QoL

Questa sezione esamina le 15 indicazioni farmaceutiche per le quali, anche a distanza di anni dalla decisione di rimborsabilità, continua a mancare un’evidenza conclusiva di beneficio in termini di sopravvivenza globale e qualità della vita. Per un sottogruppo di 6 di queste indicazioni, la ricerca sistematica non ha identificato alcuno studio clinico randomizzato (RCT) successivo all’approvazione, lasciando il dubbio clinico completamente irrisolto. Per le altre 9 indicazioni, gli studi condotti non sono riusciti a dimostrare un miglioramento statisticamente significativo per gli endpoint di interesse. Di seguito l’elenco dei farmaci e delle relative indicazioni per cui l’incertezza rimane elevata:

• Alectinib: Pazienti con NSCLC ALK-positivo pre-trattati con crizotinib.
• Axitinib: Pazienti con RCC avanzato dopo fallimento di precedenti trattamenti.
• Bosutinib: Pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ pre-trattati. (Nessun RCT identificato)
• Brentuximab Vedotin: Pazienti con linfoma di Hodgkin CD30+ recidivante o refrattario.
• Cabozantinib: Pazienti con carcinoma midollare della tiroide metastatico.
• Dabrafenib: Pazienti con melanoma metastatico o non resecabile con mutazione BRAF V600.
• Fulvestrant: Donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato ER+ non trattate precedentemente con terapia endocrina.
• Idelalisib: Paziente con linfoma follicolare refrattario a due precedenti trattamenti. (Nessun RCT identificato)
• Larotrectinib: Pazienti con tumori solidi con fusione del gene NTRK. (Nessun RCT identificato)
• Lorlatinib: Pazienti con NSCLC ALK-positivo la cui malattia è progredita dopo precedenti TKI. (Nessun RCT identificato)
• Nilotinib: Pazienti con LMC Ph+ di nuova diagnosi.
• Niraparib: Terapia di mantenimento per carcinoma ovarico platino-sensibile.
• Ponatinib (Indicazioni 1 e 2): Pazienti con LMC o leucemia linfoblastica acuta Ph+ resistenti o intolleranti ad altri TKI. (Nessun RCT identificato)
• Venetoclax: In combinazione con obinutuzumab per pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) non trattata in precedenza.

Le implicazioni di questa diffusa mancanza di evidenze conclusive sono significative per la pratica clinica e le politiche sanitarie.

Conclusioni e implicazioni per la pratica clinica

Il risultato principale di questa analisi è inequivocabile: la maggioranza (68%) delle indicazioni farmaceutiche antitumorali approvate sulla base di dati limitati continua a mancare di prove robuste di beneficio sulla sopravvivenza globale (OS) e sulla qualità della vita (QoL) anche a lungo termine. Questa persistente incertezza ha pesanti implicazioni, mette in discussione non solo il valore effettivo per il paziente di trattamenti spesso costosi e gravati da tossicità, ma soprattutto il sistema di valutazioni utilizzato per la decisione del rimborso o meno, che si basano su assunzioni di beneficio clinico limitate e non confermate. È imperativo avviare un dibattito sui requisiti minimi di evidenza necessari per l’approvazione, assicurando che le decisioni siano fondate su dati solidi e a reale vantaggio dei pazienti e rafforzare i sistemi di monitoraggio dei farmaci nel post-rimborso. Le decisioni sull’approvazione di un nuovo farmaco e sulla sua rimborsabilità devono basarsi su evidenze cliniche incontrovertibili. La necessità di un accesso rapido a terapie potenzialmente innovative è comprensibile, ma deve essere garantito la sostenibilità economica e soprattutto il valore reale per i pazienti.

File pdf della traduzione di Strand et al. (2023) “Farmaci antitumorali rimborsati con prove limitate sulla sopravvivenza complessiva e sulla qualità della vita: gli studi di follow-up confermano i benefici per i pazienti? – Cancer Drugs Reimbursed with Limited Evidence on Overall Survival and Quality of Life: Do Follow Up Studies Confirm Patient Benefits?” Clinical Drug Investigation 43, 621–633.