La terapia antiestrogenica aumenta la plasticità e la staminalità tumorale dei carcinomi mammari ERα+ indotti dalla prolattina – Antiestrogen Therapy Increases Plasticity and Cancer Stemness of Prolactin-Induced ERα+ Mammary Carcinomas

La terapia anti estrogenica con fulvestrant e tamoxifene nel cancro al seno: inefficacia e induzione di resistenza e aggressività

L’obiettivo di questo studio era quello di comprendere perché una percentuale significativa di pazienti con tumore al seno recettore-positivo ERα+non risponda o sviluppi resistenza alla terapia endocrina/antiestrogenica, e indagare il ruolo della prolattina (PRL) e delle cellule staminali tumorali (CSC) in questo fenomeno. Per superare i limiti dei classici modelli tumorali i ricercatori hanno utilizzato il modello caratterizzato da un’elevata espressione locale di prolattina nel tessuto mammario. Le terapie antiestrogeniche prese in studiate sono il Fulvestrant e il Tamoxifene.
Nei tumori al seno ERα+ aggressivi e non strettamente dipendenti dagli estrogeni per la crescita, il blocco del recettore degli estrogeni non induce la morte cellulare, ma innesca una risposta adattativa. Nei test in vivo e vitro questi due farmaci non riducono la dimensione del tumore, né alterano i tassi di proliferazione o l’apoptosi. Bensì aumentano la presenza di cellule intermedie/bipotenti, stimolano significativamente l’autorinnovamento delle CSC, sovragolano marcatori di staminalità e transizione epitelio-mesenchimale. Le cellule tumorali sotto questo attacco diretto al recettore estrogenico, sono spinte a cambiare verso un fenotipo più plastico e la popolazione di cellule staminali tumorali si arricchiscono. L’implicazione clinica di questo studio è ovvia: somministrare una monoterapia antiestrogenica diretta al recettore degli estrogeni a pazienti con tumori caratterizzati da alta eterogeneità di lignaggio ed elevata prolattina non solo può rivelarsi inefficace ma può favorire un fenotipo tumorale più aggressivo e rigenerativo. La promozione della staminalità e della plasticità tumorale rappresenta una conseguenza diretta del blocco della segnalazione degli estrogeni mediata da ERα, indipendentemente dalla specifica classe di antiestrogeno impiegata.

Codice: PRL017
Autore: Shea et al.
Data: 2018
Rivista: Cancer Research (2018) 78 (7): 1672–1684
Argomento: prolattina
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-17-0985
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2026/10/06/prl017-shea-et-al-2018/
PANORAMICA VIDEO (IA): https://youtu.be/SIrOVe0hvD8
Parole chiave: cancro al seno, sottotipo luminale B, terapia anti-estrogenica, cellule staminali tumorali, eterogeneità di lignaggio, fulvestrant, tamoxifene, prolattina
Tumore: carcinoma mammario
Traduzione: semplificata

Punti di interesse:
Razionale e modello sperimentale
Sebbene le terapie antiestrogeniche abbiano successo in molte pazienti con tumore al seno ERα+, circa il 25-40% dei casi non risponde o sviluppa resistenza. La scarsità di modelli preclinici ERα+ in vivo ha limitato lo studio dei meccanismi adattativi e delle cellule staminali tumorali (CSC). L’obbiettivo dello studio era quello di comprendere perché una percentuale significativa di pazienti con tumore al seno recettore-positivo non risponda o sviluppi resistenza alla terapia endocrina/antiestrogenica, e indagare il ruolo della prolattina (PRL) e delle cellule staminali tumorali (CSC) in questo fenomeno.
Lo studio impiega il modello murino NRL-PRL, in cui l’elevata esposizione locale alla prolattina induce adenocarcinomi mammari aggressivi ERα+. Questo modello riproduce un sottogruppo di tumori umani caratterizzati da crescita indipendente dall’estrogeno, bassa espressione del recettore del progesterone (PR) e spiccata eterogeneità cellulare. Questo modello ha permesso di isolare gli effetti del blocco recettoriale sulla plasticità e sulla staminalità cellulare, senza la distorsione causata dalla riduzione della massa tumorale o dalla morte cellulare.

Eterogeneità cellulare e distribuzione delle cellule staminali tumorali (CSC)
I tumori indotti da prolattina sono composti da due popolazioni epiteliali stabili: una frazione luminale, caratterizzata dalla citocheratina K8 e una frazione basale caratterizzata dalla citocheratina K5. Diversamente dal tessuto mammario sano (in cui le cellule staminali risiedono unicamente nel comparto basale), nei tumori di questo modello la frequenza delle CSC è equamente distribuita tra la popolazione luminale e quella basale. L’iniezione di cellule purificate di una sola frazione rigenera tumori secondari con la medesima architettura ed eterogeneità del tumore originario.

Risposta adattativa al trattamento con fulvestrant in vivo
La somministrazione di fulvestrant nei topi con tumori stabiliti non riduce il volume tumorale, la proliferazione cellulare (Ki67) o l’apoptosi.
A 2 giorni dall’inizio del trattamento con fulvestrant, si osserva una riduzione temporanea superiore al 50% della popolazione basale, un calo della formazione di tumorosfere e e una soppressione della segnalazione Wnt canonica (Wnt4, Axin2).
A 14 giorni di trattamento continuativo con fulvestrant, l’eterogeneità di lignaggio e la frequenza di CSC si ripristinano completamente, accompagnate da un incremento di 2-3 volte delle cellule plastiche doppio-positive K8+/K5+. Il tumore compensa l’inibizione: l’eterogeneità di lignaggio viene ripristinata e l’attività delle CSC viene recuperata o incrementata.
Questo recupero è guidato dalla riattivazione della via Wnt (Axin2), da un forte incremento della via Notch (aumento di 10 volte di Hes1) e dall’aumento dei marcatori di staminalità e transizione epitelio-mesenchimale (Sox2, Bmi1 e Twist1).

Effetti diretti del fulvestrant e del tamoxifene in vitro e interazione tra vie molecolari
Negli esperimenti su tumorosfere in vitro, il trattamento primario con fulvestrant o con tamoxifene non modifica la formazione o la dimensione delle tumorosfere primarie. Tuttavia, sia il fulvestrant che il tamoxifene stimolano significativamente l’autorinnovamento delle CSC nella generazione secondaria e aumentano la proporzione di cellule doppio-positive K8+/K5+. Meccanisticamente, il fulvestrant riesce a superare l’inibizione singola della via Wnt (tramite iCRT14) o della via Notch (tramite GSI). Solo la blocco simultaneo delle vie Wnt e Notch impedisce al fulvestrant di stimolare l’autorinnovamento cellulare, dimostrando la loro azione vicariante e complementare. L’effetto è soppresso anche dall’inibitore epigenetico delle deacetilasi istoniche tricostatina A (TSA).

Implicazioni cliniche
Nei tumori ERα+ caratterizzati da eterogeneità di lignaggio e crescita estrogeno-indipendente, le terapie endocrina con fulvestrant o tamoxifene possono non arrestare la crescita della massa e rischiano di stimolare la plasticità cellulare e l’autorinnovamento delle cellule staminali tumorali.
Questa risposta adattativa, sostenuta dalla cooperazione tra le vie Wnt e Notch, rappresenta un potenziale meccanismo molecolare con cui il trattamento ormonale può favorire la resistenza terapeutica e le recidive. La promozione della staminalità e della plasticità tumorale rappresenta una conseguenza diretta del blocco della segnalazione degli estrogeni mediata da ERα, indipendentemente dalla specifica classe di antiestrogeno impiegata.

RUOLO CHIAVE DI PROLATTINA, FULVESTRANT E TAMOXIFENE EMERSI DALLO STUDIO
Prolattina
La prolattina è un ormone proteico tradizionalmente noto per il suo ruolo nello sviluppo della ghiandola mammaria e nella produzione di latte. Elevati livelli di prolattina nel sangue sono stati epidemiologicamente associati a un maggior rischio di sviluppare tumori al seno metastatici recettore-estrogenico positivi (ERα+) nelle donne in post-menopausa.
Ruolo nello studio: I ricercatori utilizzano il modello murino transgenico NRL-PRL, nel quale l’espressione locale e continua di prolattina nella ghiandola mammaria induce spontaneamente adenocarcinomi mammari ERα+ aggressivi. Questo modello riproduce una sottoclasse di tumori al seno umani caratterizzati da spiccata eterogeneità cellulare, crescita indipendente dagli estrogeni e bassa espressione dei recettori del progesterone (PR). Ciò ha permesso agli autori di studiare l’effetto dei farmaci antiestrogenici sulle cellule staminali tumorali e sulla plasticità cellulare in modo indipendente da variazioni del volume della massa tumorale.

Fulvestrant
Il fulvestrant (indicato nello studio con la sigla di laboratorio ICI 182,780) è un farmaco antiestrogenico appartenente alla classe dei degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD).
Ruolo nello studio: Lo studio evidenzia che la somministrazione di fulvestrant non riduce il volume del tumore né la proliferazione cellulare nel modello NRL-PRL. Tuttavia, il farmaco innesca un’importante riorganizzazione cellulare: dopo un’iniziale e temporanea riduzione delle cellule basali e dell’attività delle cellule staminali tumorali (CSC) a 2 giorni dal trattamento, il proseguimento della terapia a 14 giorni porta al completo ripristino delle CSC. Questo recupero è accompagnato dall’aumento di cellule plastiche doppio-positive (K8+/K5+), dall’attivazione combinata delle vie molecolari Wnt e Notch e dall’aumento di marcatori legati alla staminalità e alla transizione epitelio-mesenchimale. Negli esperimenti in vitro, il fulvestrant stimola direttamente l’autorinnovamento delle CSC.

Tamoxifene
Il tamoxifene è un farmaco ormonale ampiamente utilizzato nella pratica clinica oncologica, appartenente alla classe dei modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM).
Ruolo nello studio: Gli autori hanno valutato il tamoxifene negli esperimenti in vitro sulle tumorosfere per comprendere se l’aumento delle cellule staminali fosse una peculiarità del fulvestrant o un effetto comune all’inibizione del recettore ERα. I dati mostrano che anche il tamoxifene stimola significativamente la formazione di tumorosfere secondarie e l’autorinnovamento delle CSC. Questo dimostra che la promozione della staminalità e della plasticità tumorale rappresenta una conseguenza diretta del blocco della segnalazione degli estrogeni mediata da ERα, indipendentemente dalla specifica classe di antiestrogeno impiegata.