Prevalenza e dinamiche di espressione dei recettori GPCR della somatostatina 2 e 3 come biomarcatori tumorali oltre i tumori neuroendocrini: un approccio mediante immunoistochimica accoppiata – Expression prevalence and dynamics of GPCR somatostatin receptors 2 and 3 as cancer biomarkers beyond NET: a paired immunohistochemistry approach

OLTRE I TUMORI NEUROENDOCRINI: I RECETTORI 2 E 3 NEI TUMORI NON NET

Questo studio di un team di autori tedeschi e israeliani rivela che circa il 66% dei campioni analizzati mostra un’espressione clinicamente significativa (IRS ≥ 6) per almeno uno dei due recettori e oltre il 21% li co-esprime entrambi. Il recettore SST3 si è rivelato inaspettatamente diffuso ed espresso in tumori come quelli di fegato, ovaio, rene, polmone, seno e melanoma. La presenza di tali biomarcatori tenda a diminuire con il progredire della malattia, ma i recettori riemergono inaspettatamente nelle metastasi, suggerendo un potenziale genetico conservato. Inoltre la immunoistochimica rivela anche una colorazione positiva a livello dei vasi sanguigni, delle cellule endoteliali e delle cellule dello stroma. Poiché tutte queste componenti fanno parte della massa tumorale complessiva, la loro positività indica che i farmaci possono colpire non solo le cellule cancerose in sé, ma anche il microambiente che supporta il tumore.
Dal punto di vista clinico e farmacologico, la presenza o co-espressione di SST3, caratterizzato da un’elevata capacità di internalizzazione del ligando, effetti pro-apoptotici e proprietà anti-angiogeniche, apre la strada all’impiego di farmaci ad ampia affinità, ampliando notevolmente le opzioni della terapia mirata oltre le indicazioni neuroendocrine classiche.
Questo studio evidenzia la necessità di superare la rigida dicotomia tra tumori neuroendocrini e non neuroendocrini, dimostrando che l’espressione dei recettori della somatostatina è un tratto molecolare trasversale sfruttabile terapeuticamente in un panorama oncologico molto più ampio.

Codice: SST014
Autore: Oron-Herman et al.
Data: 2023
Rivista: Scientific Report 13, 20857 (2023).
Argomento: somatostatina, recettori della somatostatina
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.1038/s41598-023-47877-0
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2026/08/26/sst014-oron-herman-et-al-2023/
PANORAMICA VIDEO (IA): https://youtu.be/eSLKZIsDNbc
Parole chiave: somatostatina, recettori, recettori accoppiati a proteine G, SSTR2, SSTR3, tumori solidi non neuroendocrini, biomarcatori tumorali
Tumore: n/a
Traduzione: Tutte le sezioni dell’articolo sono state tradotte, le sezioni Risultati e Materiali e Metodi sono state riassunte per semplificarle.

Punti di interesse: L’oncologia di precisione si basa sull’identificazione di biomarcatori molecolari specifici espressi dalle cellule tumorali, consentendo lo sviluppo di terapie mirate che riducono i danni ai tessuti sani rispetto ai trattamenti tradizionali. Tra i principali bersagli di questo approccio vi sono i recettori accoppiati a proteine G, una vasta famiglia di proteine di membrana coinvolte nella regolazione di numerosi processi fisiologici e nello sviluppo tumorale. In questo contesto, i recettori della somatostatina rappresentano bersagli molecolari ampiamente validati e già utilizzati con successo per la diagnosi e la terapia dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici, in particolare mediante il sottotipo 2A.
La valutazione dell’espressione di questi recettori avviene tramite diverse metodologie di laboratorio, tra cui l’immunoistochimica è la più diffusa nella pratica clinica e nella ricerca. Tuttavia, la riproducibilità di queste analisi è spesso ostacolata da una diffusa mancanza di standardizzazione nei protocolli di laboratorio e nei criteri di valutazione, fattori che rendono difficile la comparazione diretta tra studi diversi. Un ulteriore elemento di variabilità risiede nell’evoluzione delle definizioni del punteggio immunoreattivo semiquantitativo utilizzato per quantificare l’espressione proteica, in cui la soglia per considerare positivo un campione è stata progressivamente elevata per rispecchiare una maggiore rilevanza clinica.
Mentre l’interesse scientifico e applicativo si è concentrato prevalentemente sul sottotipo recettoriale 2A, il ruolo del sottotipo 3 rimane ancora meno definito, sebbene studi recenti suggeriscano il suo potenziale come ulteriore bersaglio terapeutico. Per superare le limitazioni di riproducibilità presenti in letteratura, lo studio si propone di analizzare in modo sistematico, coerente e standardizzato l’espressione dei recettori 2A e 3 della somatostatina in un’ampia coorte di tumori solidi non neuroendocrini, impiegando la tecnica dei microarray di tessuti accoppiati ed applicando un unico protocollo di colorazione e valutazione.

Materiali e Metodi. I ricercatori hanno studiato l’espressione di due recettori della somatostatina (SST2A e SST3) in un’ampia varietà di tumori. Per farlo in modo preciso e confrontabile, hanno raccolto 1.125 piccoli campioni di tessuto biologico (chiamati cores) provenienti da 43 tipi differenti di tumori solidi non neuroendocrini. Tutti i campioni sono stati organizzati e analizzati usando la tecnica dei tissue microarrays (TMA) (micro matrici di tessuto) accoppiati. Questo sistema permette di disporre centinaia di micro-campioni su un unico vetrino da microscopio e di confrontare sezioni adiacenti dello stesso tessuto, garantendo che le analisi per i due recettori avvenissero esattamente nelle stesse condizioni di laboratorio.
Per evidenziare la presenza dei recettori è stata utilizzata l’immunoistochimica automatizzata con anticorpi specifici. La quantità di recettori presente in ciascun campione è stata poi valutata mediante un punteggio numerico (chiamato punteggio immunoreattivo o IRS), che moltiplica l’intensità della colorazione del tessuto per la percentuale di cellule tumorali positive.
Per interpretare i dati, gli autori hanno considerato positivi i campioni con un punteggio IRS pari o superiore a 3 (soglia standard usata in passato) e hanno identificato come clinicamente rilevanti i campioni con un punteggio IRS pari o superiore a 6. Infine, i risultati sono stati incrociati con lo stadio del tumore e la presenza di metastasi per capire come l’espressione di questi recettori cambi con il progredire della malattia.

Risultati. I dati quantitativi raccolti dallo studio mostrano che i recettori della somatostatina sono molto diffusi nei tumori solidi analizzati, rivelando un potenziale terapeutico ben più ampio del previsto. Circa due terzi dei campioni esaminati presentano livelli elevati e clinicamente significativi per almeno uno dei due recettori. Applicando la soglia di valutazione standard, la percentuale di campioni positivi raggiunge l’85%. Tra i due recettori, la presenza di SST3 si è rivelata inaspettatamente alta e diffusa, con oltre un quinto dei campioni totali che esprime contemporaneamente sia SST2 sia SST3 a livelli elevati.
I livelli di espressione variano in modo netto a seconda del tipo di tumore. La presenza più forte dei recettori si registra nel tumore all’ovaio, nel tumore al fegato, nel carcinoma renale, nei tumori della corteccia surrenale, nel tumore al seno, nel tumore al polmone e nel melanoma. Al contrario, solo pochissime forme tumorali rare, come il cordoma, non mostrano alcuna presenza rilevante di questi recettori.
L’analisi dell’evoluzione della malattia ha rivelato un comportamento a due fasi. Man mano che il tumore primario cresce e progredisce negli stadi più avanzati, la presenza dei recettori tende a ridursi. Tuttavia, quando il tumore dà origine a metastasi in altri organi, i recettori ricompaiono a livelli molto alti, dimostrando che le cellule tumorali metastatiche mantengono la capacità di produrre queste molecole e offrendo così un ottimo bersaglio per le terapie mirate.

Discussione. Questo studio rappresenta la prima e più estesa indagine condotta con un protocollo e un valutatore unici per confrontare l’espressione dei recettori della somatostatina SST2A e SST3 in campioni tumorali accoppiati. I risultati indicano che circa due terzi dei campioni esaminati mostrano un’espressione clinicamente significativa (IRS ≥ 6) di almeno uno dei due recettori e che oltre il 21% presenta una co-espressione di entrambi. Un elemento di rilievo è la prevalenza inaspettatamente alta del sottotipo SST3, storicamente trascurato; tale evidenza emerge chiaramente grazie all’adozione del valore di cut-off clinicamente rilevante (IRS ≥ 6) rispetto alle soglie più basse usate in passato.
I dati sull’espressione di SST2 e SST3 in varie neoplasie solide confermano e ampliano le evidenze di letteratura per diverse tipologie tumorali. L’analisi individuale e congiunta dei recettori fornisce indicazioni cruciali per la selezione del farmaco più adatto: tumori che esprimono quasi esclusivamente SST2 (come il colangiocarcinoma intraepatico metastatico) possono beneficiare di radioligandi selettivi come il DOTA-TATE, mentre neoplasie con espressione di SST3 o co-espressione (come il carcinoma epatocellulare, il melanoma e l’adenoma ipofisario non funzionante) risultano idonee per molecole ad ampia affinità o per futuri ligandi specifici per SST3.
Un’altra evidenza rilevante riguarda la dinamica temporale dell’espressione recettoriale. Durante lo sviluppo del tumore primario si osserva una progressiva riduzione dei recettori al progredire dello stadio T, un fenomeno descritto ad esempio nell’adenocarcinoma ovarico e nel carcinoma epatocellulare. Tuttavia, nelle lesioni metastatiche si registra una spiccata riattivazione (upregulation) sia di SST2A che di SST3 a livelli pari o superiori a quelli degli stadi iniziali. Questo comportamento dimostra che le cellule metastatiche conservano il potenziale genetico per la sintesi di tali proteine e suggerisce che la sovrespressione iniziale possa rappresentare un meccanismo difensivo dell’organismo per inibire la proliferazione tumorale.
Dal punto di vista biologico e farmacologico, SST3 si distingue per la capacità di indurre l’apoptosi, per l’effetto anti-angiogenico esclusivo e per un’elevata efficienza nell’internalizzazione del ligando mediata da β-arrestina, superiore a quella di SST2A. Inoltre, l’interazione funzionale e la formazione di omo- ed eterodimeri tra SST2A e SST3 sulla membrana cellulare offrono il presupposto razionale per combinare strategie terapeutiche dirette contro entrambi i bersagli.
A livello metodologico, l’uso combinato dell’immunoistochimica e dei microarray di tessuti (TMA) garantisce un’elevata standardizzazione sperimentale su centinaia di campioni, pur in presenza di limitazioni intrinseche quali la disomogeneità del numero di cores per tipo di tumore o la presenza di colorazioni aspecifiche minori legatamente all’anticorpo impiegato. Nel complesso, lo studio dimostra che il potenziale terapeutico dei recettori della somatostatina non è ancora stato pienamente sfruttato e che l’inclusione di SST3 tra i bersagli molecolari può aprire nuove opportunità di trattamento per un’ampia platea di pazienti oncologici.

File pdf della traduzione semplificata di SST014 Oron-Herman et al. 2023 “Prevalenza e dinamiche di espressione dei recettori GPCR della somatostatina 2 e 3 come biomarcatori tumorali oltre i tumori neuroendocrini: un approccio mediante immunoistochimica accoppiata – Expression prevalence and dynamics of GPCR somatostatin receptors 2 and 3 as cancer biomarkers beyond NET: a paired immunohistochemistry approach” Scientific Report 13, 20857 (2023)