Ormone di rilascio dell’ormone della crescita e i suoi analoghi in salute e malattia – Growth hormone-releasing hormone and its analogues in health and disease.

GHRH, analoghi agonisti e antagonisti e cancro

Inizialmente scoperto per stimolare la secrezione di GH dalla pituitaria, il GHRH e il suo recettore sono presenti in numerosi tessuti extrapituitari, dove svolgono funzioni dirette indipendenti dal GH e dall’IGF1. Esiste anche una variante di splicing 1 (SV1) del GHRH-R, associata ai tumori, che aggiunge complessità al sistema. Sono stati sviluppati due categorie principali di analoghi sintetici del GHRH con diverse applicazioni cliniche: analoghi agonisti e analoghi antagonisti. Gli agonisti sono versioni più stabili e potenti del GHRH naturale. Hanno mostrato potenziali effetti cardioprotettivi, antidiabetici, neuroprotettivi e rigenerativi. Gli antagonisti del GHRH sono stati sviluppati per bloccare l’azione del GHRH e hanno notevoli funzioni antitumorali, antinfiammatorie e immunomodulatorie. Sopprimono la crescita di numerosi tumori umani sperimentali (tiroide, polmone, mammella, ovaio, prostata, pancreas, glioblastoma, melanoma e leucemie) sia in vitro che in vivo tramite meccanismi sia indiretti (inibendo la segnalazione GH-IGF1) che diretti (bloccando effetti mitogeni autocrini/paracrini del GHRH sulla variante SV1 del recettore o inibendo l’IGF1 tumorale). Interrompono processi chiave per la crescita tumorale come la transizione epitelio-mesenchimale, l’infiammazione, l’angiogenesi e lo stress ossidativo, potenziando l’apoptosi. Anche alcuni agonisti hanno inibito la crescita di vari tumori umani. Questo è attribuito alla sotto-regolazione dei recettori dopo stimolazione persistente, un meccanismo simile a quello usato con gli agonisti dell’LHRH. La loro bassa tossicità li rende promettenti.
In sintesi, la sotto-regolazione o il blocco dei GHRH-R è cruciale nell’inibizione della crescita tumorale, e sia gli antagonisti che gli agonisti del GHRH mostrano un significativo potenziale terapeutico nel trattamento del cancro e di altre patologie, grazie alla loro capacità di agire direttamente sui tessuti extrapituitari e di modulare un’ampia gamma di processi biologici.

Ricordo che l’antagonista naturale del GHRH e del GHRH-R è la somatostatina, che blocca produzione e rilascio del GHRH e il GHRH-R. Quindi la sottoregolazione o blocco del GHRH-R tramite somatostatina ha un razionale scientifico.

Alla fine dell’articolo, leggete la sezione “Dichiarazione di conflitto di interessi”
Interessi in competizione: A.V.S., R.C., X.Z., W.S. e J.M.H. sono co-inventori dei brevetti per analoghi del GHRH assegnati all’Università di Miami e al Veterans Affairs Medical Center. J.M.H. dichiara di essere titolare di un brevetto per la terapia cellulare cardiaca e detiene una partecipazione azionaria in Vestion Inc., con la quale intrattiene un rapporto professionale in qualità di consulente e membro del Consiglio di Amministrazione e del Comitato Scientifico Consultivo. Vestion Inc. non ha avuto alcun ruolo nella preparazione o nel finanziamento dell’articolo. J.M.H. è il Direttore Scientifico, consulente retribuito e membro del Consiglio di Amministrazione di Longeveron Inc. e detiene una partecipazione azionaria in Longeveron. J.M.H. è anche co-inventore della proprietà intellettuale concessa in licenza a Longeveron. Longeveron non ha avuto alcun ruolo nella preparazione o nel finanziamento di questo articolo. L’Università di Miami è azionista di Longeveron Inc., che ha concesso in licenza la proprietà intellettuale dall’Università di Miami. Gli altri autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

“Segui i soldi”, disse una volta qualcuno. Così è la scienza baby….

Codice: GHRH006
Autore: Granata et al.
Data: 2025
Rivista: Nature Reviews Endocrinology 21(3):180-195
Argomento: ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH)
Accesso libero: no
DOI/URL: https://doi.org/10.1038/s41574-024-01052-1
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/08/19/ghrh006-granata-et-al-2025/
PANORAMICA VIDEO: https://youtu.be/y-zqBDn5kJ8
Parole chiave: GHRH, GH, SV1, GHRH-R, analoghi, antagonisti, agonisti, inibizione tumorale
Tumore: n/a
Traduzione: tradotte tutte le sezioni dell’articolo, ma con semplificazioni soprattutto nelle sezioni di interesse non oncologico.
Punti di interesse: Il GHRH (ormone di rilascio dell’ormone della crescita) è un neuropeptide ipotalamico inizialmente scoperto per la sua capacità di stimolare la secrezione di GH (ormone della crescita) dalla ghiandola pituitaria. Il suo recettore (GHRH-R) è stato clonato negli anni ’90 e fa parte della famiglia dei recettori accoppiati a proteine G. Oltre alla sua azione principale sulla pituitaria per la sintesi e secrezione del GH, il GHRH e i suoi recettori sono presenti in numerosi tessuti extrapituitari, dove svolgono una varietà di funzioni dirette, indipendenti dal GH e dall’IGF1.
Gli analoghi sintetici del GHRH sono stati sviluppati in due categorie principali con diverse applicazioni cliniche:
Agonisti del GHRH: sono versioni modificate del GHRH naturale, più stabili e potenti. Esempi includono la classe MR (es. MR-409) e la Tesamorelin. Hanno mostrato potenziali effetti cardioprotettivi, antidiabetici, nel trattamento dell’obesità, neuroprotettivi (migliorando la funzione cognitiva, riducendo l’amiloide nell’Alzheimer, proteggendo dall’ictus e migliorando la SMA), e rigenerativi (promuovendo l’angiogenesi e la guarigione delle ferite). A basse dosi possono aumentare l’assunzione di cibo, mentre a dosi più elevate possono sopprimerla.
Antagonisti del GHRH: sono stati sviluppati per bloccare l’azione del GHRH e i suoi effetti. Le classi più promettenti sono le MIA (es. MIA-602, MIA-690) e le più recenti AVR (es. AVR-352, AVR-353), che mostrano elevata affinità per il recettore GHRHR e debole inibizione endocrina del GH. Sono stati ampiamente studiati per le loro notevoli funzioni antitumorali (inibendo la crescita di molti tumori e agendo su meccanismi tumorali), antinfiammatorie (attenuando la fibrosi polmonare, l’infiammazione nella sarcoidosi, riducendo l’infiammazione prostatica) e immunomodulatorie. Possono anche avere effetti ansiolitici e antidepressivi, migliorare il deterioramento cognitivo e agire come neuroprotettivi. Il sistema GHRH è coinvolto anche nella regolazione del sonno, in particolare promuovendo il sonno NREM e influenzando i livelli di beta-amiloide (Aβ), suggerendo un ruolo nella malattia di Alzheimer. Il ruolo del GHRH nell’invecchiamento è complesso: l’inibizione della segnalazione GH-IGF1 può aumentare la longevità, mentre la stimolazione del GHRH può migliorare specifiche funzioni cognitive e fisiche legate all’età.
Ruolo degli analoghi del GHRH (ormone di rilascio dell’ormone della crescita) nella terapia oncologica.
Il GHRH-R, inclusa la sua variante di splicing 1 associata ai tumori, è presente in diverse linee cellulari non maligne e tumorali, oltre che nei tessuti tumorali.
Antagonisti del GHRH come antitumorali. Gli antagonisti del GHRH sopprimono la crescita di vari tumori umani sperimentali sia in vitro che in vivo, inclusi tumori della tiroide, polmone, mammella, ovaio, prostata, pancreas, glioblastoma, melanoma e leucemie. I meccanismi sono sia indiretti (inibendo la segnalazione GH-IGF1) che diretti (bloccando gli effetti mitogeni autocrini e paracrini del GHRH sulla variante di splicing 1 o inibendo l’IGF1 tumorale). Questi antagonisti interrompono anche processi chiave per la crescita tumorale come la transizione epitelio-mesenchimale, l’infiammazione, l’angiogenesi e lo stress ossidativo, mentre potenziano l’apoptosi e altre vie di morte cellulare. Gli antagonisti della classe Miami (MIA), in particolare MIA-602 e MIA-690, hanno mostrato i più forti effetti antitumorali e antinfiammatori.
Agonisti del GHRH come antitumorali. È stato osservato un effetto sorprendente: sebbene la somministrazione a breve termine dell’agonista MR-409 possa inizialmente aumentare la proliferazione cellulare tumorale in vitro, il trattamento a lungo termine in vivo ha inibito la crescita di diversi tumori umani. Questo effetto è attribuito alla sotto-regolazione dei recettori dopo una stimolazione persistente da parte del ligando agonista, un meccanismo simile a quello osservato con gli agonisti dell’LHRH usati per trattare i tumori ormono-dipendenti. La quasi assenza di tossicità degli agonisti del GHRH, unita a questi effetti antineoplastici, potrebbe superare le preoccupazioni sulla potenziale stimolazione di alcuni tumori.
La sotto-regolazione o il blocco dei GHRH-R è cruciale nell’inibizione della crescita tumorale, e sia gli antagonisti che gli agonisti del GHRH mostrano un significativo potenziale terapeutico nel trattamento del cancro.

In conclusione, considerevoli prove continuano ad accumularsi a supporto dell’ampia gamma di effetti del GHRH e dei suoi analoghi agonisti e antagonisti nelle cellule e nei tessuti extrapituitari. Il GHRH è stato scoperto grazie alla sua capacità di promuovere la sintesi e la produzione di GH, legandosi al GHRH-R pituitario. Tuttavia, l’identificazione di GHRH-R e della sua variante SV1 ha aggiunto complessità al sistema, aprendo nuovi scenari inaspettati. Gli effetti unici ligando-dipendenti e ligando-indipendenti di SV1 sono stati collegati alle funzioni mitogeniche del GHRH prodotto localmente nelle cellule normali e tumorali. Queste scoperte hanno portato alla sintesi di antagonisti del GHRH con forti effetti antitumorali e antinfiammatori.

Traduzione articolo

Riassunto
L’ormone di rilascio dell’ormone della crescita (GHRH) e la sua capacità di stimolare la produzione e il rilascio dell’ormone della crescita dall’ipofisi sono stati scoperti più di quarant’anni fa. Da allora, questo ormone è stato studiato in modo approfondito e la ricerca sulle sue funzioni è ancora in corso. Il GHRH ha ruoli molteplici che vanno oltre le funzioni originariamente identificate, comprendendo una varietà di effetti extrapituitari diretti. In questa revisione, illustriamo le diverse attività biologiche del GHRH, coprendo gli effetti degli agonisti e antagonisti del GHRH in contesti fisiologici e patologici, insieme ai meccanismi sottostanti. Il GHRH e gli analoghi del GHRH sono stati implicati nella crescita cellulare, nella guarigione delle ferite, nella morte cellulare, nell’infiammazione, nelle funzioni immunitarie, nei disturbi dell’umore, nel comportamento alimentare, nella neuroprotezione, nel diabete mellito e nell’obesità, nonché nelle malattie cardiovascolari, polmonari e neurodegenerative e in alcuni tumori. Gli effetti positivi osservati in modelli preclinici in vitro e in vivo supportano fortemente il potenziale uso degli agonisti e antagonisti del GHRH come terapeutici clinici.

File pdf della traduzione semplificata di GHRH006 Granata et al. (2025) “Ormone di rilascio dell’ormone della crescita e i suoi analoghi in salute e malattia – Growth hormone-releasing hormone and its analogues in health and disease”. Nature Reviews Endocrinology 21(3):180-195.