L’ivermectina inibisce la transizione epitelio-mesenchimale tramite la segnalazione Wnt nelle cellule di cancro al seno resistenti agli ormoni – Ivermectin inhibits epithelial-to-mesenchymal transition via Wnt signaling in endocrine-resistant breast cancer cells.

Ivermectina e cancro al seno resistente alla terapia ormonale

L’Ivermectina (IVM) è un farmaco antiparassitario usato da oltre quarant’anni. Negli ultimi anni, diversi studi hanno scoperto che può avere anche effetti anticancro, in particolare contro il cancro al seno. Uno dei problemi principali nel trattamento del cancro al seno è la resistenza alla terapia endocrina (cioè ai farmaci ormonali come il tamoxifene o il fulvestrant). Quando le cellule tumorali diventano resistenti, tendono a diventare più aggressive, a crescere più velocemente e a formare metastasi. Un ruolo chiave in questo processo è svolto dalla via di segnalazione Wnt e dalla transizione epitelio-mesenchimale (EMT), due meccanismi che aiutano le cellule tumorali a moltiplicarsi e diffondersi. I ricercatori hanno testato l’Ivermectina su due tipi di cellule di cancro al seno resistenti ai farmaci ormonali. Hanno osservato i seguenti risultati:
• Blocca la crescita delle cellule tumorali: L’Ivermectina ha mantenuto la sua efficacia anche contro le cellule resistenti.
• Riduce aggressività e metastasi: Ha diminuito la capacità delle cellule di migrare e invadere altri tessuti.
• Agisce su proteine chiave: Ha ridotto l’attività di vimentina e Snail, due proteine che favoriscono la migrazione cellulare e la diffusione del tumore.
• Interferisce con la via Wnt: L’Ivermectina ha bloccato i segnali iniziali di questa via, collegati alla crescita e alla metastasi del cancro.
• Aiuta le terapie ormonali: In combinazione con il tamoxifene, ha permesso di ridurre le dosi necessarie del farmaco.
L’ivermectina mostra un potenziale interessante come terapia aggiuntiva nel cancro al seno resistente ai trattamenti ormonali, perché può rallentare la crescita del tumore, ridurre la sua aggressività, potenziare l’efficacia dei farmaci esistenti.

Nella sezione Punti di interesse vi ho preparato due BOX, uno sulla segnalazione Wnt e uno sul fattore di trascrizione SNAIL.

Codice: IVM001
Autore: Rujimongkon et al.
Data: 2025
Rivista: PLOS One, Giugno 2025
Argomento: ivermectina
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0326742
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/08/21/ivm001-rujimongkon-et-al-2025/
PANORAMICA VIDEO: https://youtu.be/mLy8MxHLNqk
Parole chiave: ivermectina, cancro al seno, resistenza, terapia ormonale, metastasi, transizione epitelio mesenchimale
Tumore: cancro al seno
Traduzione: traduzione semplificata. La sezione “Materiali e Metodo” non è stata tradotta. La sezione Risultati è stata molto semplificata. Le sezioni Riassunto, Introduzione e Discussione sono fedeli al testo originale.
Punti di interesse: L’Ivermectina (IVM), un farmaco antiparassitario usato clinicamente da oltre quarant’anni, ha dimostrato anche proprietà anticancerogene in vari tipi di tumore, incluso il cancro al seno. Studi precedenti hanno mostrato che l’IVM può inibire la proliferazione cellulare, sopprimere la metastasi modulando la Transizione Epitelio-Mesenchimale (EMT), la segnalazione Wnt, indurre autofagia e arrestare il ciclo cellulare nelle cellule di cancro al seno. Nel trattamento del cancro al seno, la resistenza alla terapia endocrina rappresenta una sfida significativa, spesso portando al fallimento della prevenzione delle metastasi. Le cellule di cancro al seno resistenti agli ormoni, come le linee cellulare MCF-7/LCC2 (resistenti al tamoxifene) e MCF-7/LCC9 (resistenti a tamoxifene e fulvestrant), tendono a sovraesprimere HER-2 (recettore del fattore di crescita epidermico), a stimolare un’eccessiva espressione di geni coinvolti nella transizione epitelio-mesenchimale (EMT) che avvia il processo di formazione di metastasi, rendendole più aggressive. La via di segnalazione Wnt è un meccanismo cruciale nel cancro al seno, essendo collegata alla proliferazione cellulare e al processo di EMT. Questa via stimola l’EMT e attiva fattori di trascrizione (come la proteina Snail), che promuovono la metastasi. Ligandi della via Wnt (molecole in grado di attivare questa via) come Wnt5a/b, e uno dei suoi recettori, LRP6, sono stati collegati all’invasione, proliferazione e crescita tumorale.
Dato il ruolo dell’IVM nell’inibire la segnalazione Wnt e l’EMT in altri contesti, e la mancanza di studi sui suoi effetti specifici nelle cellule di cancro al seno resistenti alla terapia endocrina, questo studio si propone di indagare l’effetto anticancerogeno dell’IVM in queste cellule, concentrandosi sul suo impatto sulla via di segnalazione Wnt, EMT e metastasi.
Sono state utilizzate due linee cellulari di cancro al seno, la linea MCF-7/LCC2 resistente al tamoxifene e la linea MCF-7/LCC9 resistente al tamoxifene e fulvestrant. Sono state trattate con IVM in solvente DMSO in una diluizione doppia compresa tra 3,12 e 50 µM per la durata di 24, 48 e 72 ore.
I risultati osservati sono stati:
Effetti antiproliferativi: Lo studio conferma che l’IVM ha effetti antiproliferativi sulle cellule di cancro al seno resistenti agli ormoni (MCF-7/LCC2 e MCF-7/LCC9). I valori di IC₅₀ dell’IVM in queste cellule sono risultati simili a quelli delle cellule MCF-7 “wild-type” (non resistenti), indicando che l’IVM mantiene la sua potenza anche in presenza di resistenza endocrina. Viene menzionato che il solvente utilizzato (DMSO nel loro studio rispetto all’etanolo in un altro studio) può influenzare i valori di IC₅₀.
Superamento della resistenza: La co-somministrazione di IVM con tamoxifene ha permesso di ridurre le concentrazioni di tamoxifene necessarie per inibire la proliferazione cellulare, suggerendo che l’IVM potrebbe aiutare a superare la resistenza a queste terapie.
Inibizione di migrazione e invasione: Le cellule di cancro al seno resistenti agli ormoni tendono a essere più aggressive e a mostrare una maggiore tendenza alla metastasi a causa della sovraespressione di HER-2. I risultati di questo studio hanno dimostrato che l’IVM riduce efficacemente sia la migrazione che l’invasione di queste cellule, indicando il suo potenziale nel prevenire la progressione della malattia.
Effetti sulle proteine associate alla transizione epitelio-mesenchimale (EMT): L’IVM ha ridotto significativamente l’espressione di vimentina (marcatore mesenchimale) e snail in entrambe le linee cellulari resistenti, due proteine chiave nel processo di transizione epitelio-mesenchimale (EMT), fondamentale per la metastasi. Questo suggerisce che l’IVM è in grado di inibire l’EMT sopprimendo i fattori di trascrizione coinvolti nell’invasione cellulare.
Interferenza con la via di segnalazione Wnt: La via di segnalazione Wnt è cruciale nella proliferazione e metastasi del cancro al seno. L’IVM ha ridotto i livelli di molecole coinvolte a monte della Wnt. Tuttavia, l’IVM non ha alterato l’espressione o la localizzazione della β-catenina o di altre proteine correlate alla via Wnt. Il Palbociclib, usato come controllo positivo per l’inibizione dell’EMT, non ha mostrato effetti significativi né sui marcatori mesenchimali né sui mediatori Wnt nello studio attuale.
Meccanismo d’azione proposto: In conclusione, lo studio propone che l’IVM inibisce l’inizio della via di segnalazione Wnt diminuendo l’espressione sia di ligandi che di recettori. Questa riduzione nella segnalazione Wnt è associata a una diminuzione dell’EMT attraverso la soppressione dell’espressione di vimentina e snail nelle cellule di cancro al seno resistenti agli ormoni. Sono pianificati ulteriori studi meccanicistici per chiarire il ruolo preciso di questa via.
Complessivamente, i risultati dello studio rafforzano il potenziale di riutilizzo dell’IVM per il trattamento di pazienti con cancro al seno resistente alla terapia endocrina, agendo su meccanismi chiave di proliferazione, migrazione, invasione ed EMT, principalmente attraverso l’interferenza con la via di segnalazione Wnt.

BOX 1. La segnalazione Wnt
La segnalazione Wnt è una via altamente conservata fondamentale per lo sviluppo embrionale e degli organi, nonché per la progressione del cancro. Nel contesto del cancro al seno, la segnalazione Wnt è coinvolta principalmente nei processi di proliferazione e metastasi. È anche cruciale nella regolazione del microambiente immunitario, nel mantenimento della staminalità, nella resistenza terapeutica e nella definizione del fenotipo. La malattia metastatica è responsabile di oltre il 90% dei decessi legati al cancro al seno, e l’attivazione della segnalazione Wnt, guidata da mutazioni genetiche, è un fattore chiave nella metastasi del cancro al seno.
Storicamente, il cancro al seno è stato il primo cancro associato alla segnalazione Wnt.
Vengono riconosciute tre vie di segnalazione Wnt ben consolidate, che condividono componenti ma svolgono ruoli diversi nella progressione del cancro al seno:
• La via Wnt/β-Catenina (Canonica) è dipendente dalla β-Catenina ed è principalmente responsabile della proliferazione delle cellule di cancro al seno e del mantenimento della staminalità (capacità di auto-rinnovamento e differenziazione).
• La via Wnt–planar cell polarity (PCP) (Non-canonica) non coinvolge la β-Catenina ed è principalmente responsabile della metastasi delle cellule di cancro al seno, influenzando la polarità cellulare e la migrazione attraverso la regolazione degli elementi del citoscheletro e delle adesioni cellulari.
• La via Wnt–Ca2+ (Non-canonica) è meno studiata ma gioca un ruolo nella progressione del cancro aumentando i livelli di calcio citoplasmatico e attivando chinasi calcio-dipendenti.

BOX 2. La proteina Snail
La proteina Snail (Snai1) è un fattore di trascrizione chiave nella transizione epitelio-mesenchimale (EMT). La EMT è un processo biologico complesso e altamente regolato in cui le cellule epiteliali perdono le loro caratteristiche differenziate e acquisiscono proprietà mesenchimali, fondamentali per la migrazione e l’invasione cellulare.
I suoi ruoli principali sono:
• Ruolo nella EMT e Metastasi: Snail è uno dei principali fattori di trascrizione EMT (EMT-TFs) che mediano il processo di EMT nel cancro al seno. L’attivazione di Snail contribuisce alla metastasi del cancro al seno.
• Regolazione dell’E-caderina: L’espressione eccessiva di Snail sopprime l’espressione dell’E-caderina, proteina di membrana importante per l’adesione tra cellule (marcatore di differenziazione epiteliale). La soppressione dell’E-caderina porta al rilascio della β-Catenina dalla membrana nel citoplasma. Questa β-Catenina libera, a sua volta, promuove l’espressione di altri fattori di trascrizione EMT, creando un circuito di feedback positivo che amplifica il processo di EMT.
• Target della via Wnt/β-Catenina: Snail è un bersaglio diretto della via di segnalazione Wnt/β-Catenina nel cancro al seno. L’attivazione di questa via canonica Wnt può attivare Snail, contribuendo ai processi di proliferazione e metastasi.
• Coinvolgimento nell’immunosoppressione: Snail può influenzare indirettamente l’espressione di CD47, una proteina che permette alle cellule tumorali di evitare la fagocitosi da parte dei macrofagi. Questo indica un ruolo di Snail nell’evasione immunitaria mediata dalla segnalazione Wnt.
• Resistenza terapeutica: Il processo di EMT, che include l’attività di Snail, contribuisce anche alla chemioresistenza nelle cellule tumorali.
Snail è un attore cruciale nella promozione dell’aggressività del cancro al seno, in particolare attraverso la sua capacità di indurre la transizione epitelio-mesenchimale, di essere regolato dalla via Wnt/β-Catenina e di contribuire alla resistenza ai trattamenti e all’evasione immunitaria.

Traduzione articolo

Riassunto
L’Ivermectina (IVM), un farmaco antiparassitario, è stata studiata per le sue proprietà antitumorali in vari tipi di cancro,incluse quelle del cancro al seno. La resistenza alla terapia ormonale rappresenta una sfida significativa nel trattamento del cancro al seno, portando spesso al fallimento della prevenzione delle metastasi. Questo studio si proponeva di investigare gli effetti dell’IVM sulle cellule di cancro al seno resistenti agli ormoni, concentrandosi sui meccanismi associati alla transizione epitelio-mesenchimale (EMT). L’IVM è stata somministrata a linee cellulari di cancro al seno resistenti agli ormoni, MCF-7/LCC2 (resistenti al tamoxifene) e MCF-7/LCC9 (resistenti al fulvestrant), per valutarne l’influenza sulla proliferazione cellulare, l’invasione,e i meccanismi correlati all’EMT. I risultati hanno indicato che la concentrazione inibitoria a metà massimo (IC₅₀) dell’IVM ha inibito MCF-7/LCC2 e MCF-7/LCC9 rispettivamente a 9.35 e 9.06 µM, entro 24 ore di trattamento. Inoltre, il trattamento con concentrazione IC₅₀ per 24 ore ha portato a una riduzione di oltre il 50% della motilità cellulare e a una diminuzione del 62% e 35% dell’invasione cellulare rispettivamente nelle cellule MCF-7/LCC2 e MCF-7/LCC9. I biomarcatori di metastasi hanno dimostrato che il trattamento con IVM ha ridotto l’espressione di vimentina e snail.Lo studio ha anche scoperto che l’IVM ha diminuito l’espressione di Wnt5a/b e della proteina 6 correlata al recettore delle lipoproteine (LRP6), associata al percorso di segnalazione Wnt correlato alle metastasi. In conclusione, l’IVM inibisce il percorso di segnalazione Wnt associato all’EMT nella metastasi delle cellule di cancro al seno resistenti agli ormoni. Queste intuizioni sottolineano il potenziale del riposizionamento dell’IVM per i pazienti con cancro al seno resistente agli ormoni.

File pdf della traduzione semplificata di VM001 Rujimongkon et al. (2025)”L’ivermectina inibisce la transizione epitelio-mesenchimale tramite la segnalazione Wnt nelle cellule di cancro al seno resistenti agli ormoni – Ivermectin inhibits epithelial-to-mesenchymal transition via Wnt signaling in endocrine-resistant breast cancer cells” PlOSOne, giugno 2025.