“Potenziale Anticancerogeno dell’Ivermectina: Meccanismi d’Azione e Implicazioni Terapeutiche – The Anticancer Potential of Ivermectin: Mechanisms of Action and Therapeutic Implications.”

L’Ivermectina (IVM) è un farmaco antiparassitario ben noto e utilizzato da oltre trent’anni. Recentemente, c’è un crescente interesse per il suo utilizzo come potenziale agente antitumorale, perché ha dimostrato proprietà anticancro in studi preclinici, ha un buon profilo di sicurezza, è facilmente disponibile con un costo contenuto.
Gli effetti antitumorali principali dell’IVM sono 1) induzione della morte delle cellule tumorali attraverso vari meccanismi come apoptosi, autofagia e piroptosi; 2) inibizione di vie di segnalazione chiave per la sopravvivenza e la crescita delle cellule tumorali, come Wnt/β-catenina, PI3K/Akt/mTOR e STAT3; 3) modifica del microambiente tumorale riducendo l’infiammazione e l’attività dei macrofagi che possono favorire la crescita tumorale; 4) inibizione dell’angiogenesi; 5) riduzione delle cellule staminali tumorali.
L’IVM ha mostrato efficacia contro diversi tipi di cancro in studi preclinici: cancro al seno, particolarmente promettente contro il cancro al seno triplo negativo (TNBC); cancro del sistema digerente inclusi cancro gastrico, del fegato (epatocarcinoma) e delle vie biliari (colangiocarcinoma); cancro del sistema urinario, come il cancro alla vescica, al rene e alla prostata; cancro ematologico (del sangue); cancro del sistema respiratorio, come il carcinoma nasofaringeo e il cancro al polmone.
In conclusione, l’ivermectina è un farmaco con un potenziale significativo come agente antitumorale grazie ai suoi molteplici meccanismi d’azione e al suo profilo di sicurezza. Queste scoperte potrebbero accelerare il suo passaggio a studi clinici sugli esseri umani per il trattamento del cancro.

Codice: IVM002
Autore: Lotfalizadeh et al.
Data: 2022
Rivista: Journal of Lab Animal Research 2022; 1(1): 52-59.
Argomento: ivermectina
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.58803/jlar.v1i1.11
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/08/23/ivm002-lotfalizadeh-et-al-2022/
PANORAMICA VIDEO: https://youtu.be/1VnrycQ5fas
Parole chiave: attività antitumorale, cancro, in vivo, ivermectina
Tumore: n/a
Traduzione: tradotto tutte le sezioni dell’articolo con alcune minime semplificazioni

Punti di interesse: L’Ivermectina (IVM) è un noto farmaco antiparassitario ampiamente utilizzato da oltre trent’anni per trattare diverse malattie parassitarie come l’oncocercosi, la filariosi linfatica e la strongiloidiasi. Recentemente, è emerso un crescente interesse per il suo potenziale come agente antitumorale. Studi recenti indicano che l’ivermectina possiede proprietà anticancro, agendo su molteplici vie di segnalazione come Wnt/β-catenina, PI3K/Akt/mTOR e STAT3, per inibire la proliferazione delle cellule tumorali e indurre l’apoptosi e l’autofagia. Uno dei principali vantaggi dell’ivermectina come farmaco antitumorale è il suo profilo di sicurezza, la sua facile disponibilità e il costo contenuto, rendendola una promettente alternativa alla chemioterapia convenzionale. Diverse ricerche precliniche ne hanno dimostrato l’efficacia contro vari tipi di cancro, inclusi quelli al seno, ai polmoni e al colon.
2. Il ruolo dell’ivermectina in diversi tipi di cancro
2.1. Cancro al seno
Il cancro al seno è un tumore comune e complesso, e i trattamenti tradizionali hanno spesso limiti. L’IVM è ora studiata come potenziale farmaco antitumorale, mostrando risultati promettenti, specialmente contro il cancro al seno triplo negativo (TNBC). L’IVM agisce in diversi modi: induce l’autofagia e inibisce la proliferazione bloccando una specifica via cellulare (Akt/mTOR), inibisce la proteina PAK1 che è cruciale per la migrazione e diffusione del tumore. La IVM ha effetti epigenetici: aumenta l’espressione di E-caderina, una proteina che ostacola la transizione epitelio-mesenchimale (EMT), rendendo le cellule TNBC più sensibili al tamoxifene. Regola anche il microambiente tumorale attivando il sistema immunitario e favorire la morte delle cellule tumorali.
2.2. Cancro del sistema digerente
L’Ivermectina ha mostrato risultati incoraggianti contro tumori del sistema digerente come il cancro gastrico, l’epatocarcinoma (HCC) e il colangiocarcinoma. L’IVM blocca la crescita delle cellule tumorali agendo su meccanismi chiave: inibisce la proteina YAP1, un fattore che promuove il cancro gastrico e l’HCC, e blocca la via di segnalazione Wnt, importante per lo sviluppo dei tumori, inducendo la morte cellulare programmata (apoptosi) nelle cellule del cancro colorettale. Inoltre, è efficace nell’indurre l’apoptosi anche nelle cellule di colangiocarcinoma che sono resistenti alla chemioterapia.
2.3. Cancro del sistema urinario
L’Ivermectina è un candidato promettente per il trattamento dei tumori del sistema urinario, inclusi quelli della vescica, del rene (carcinoma a cellule renali) e della prostata. Nel cancro alla vescica, l’IVM impedisce la proliferazione delle cellule riducendo i livelli della proteina Akt e induce l’apoptosi. Nel carcinoma a cellule renali, l’IVM riduce la crescita e l’invasione delle cellule inibendo la via Wnt/β-catenina e provoca l’apoptosi attraverso la via mitocondriale. Per il cancro alla prostata, l’IVM inibisce la crescita diminuendo il recettore degli androgeni e aumenta l’efficacia di altri farmaci antitumorali.
2.4. Cancro ematologico
L’ivermectina mostra potenziale nel trattamento dei tumori del sangue, del midollo osseo e del sistema linfatico, in particolare la leucemia. Uccide selettivamente le cellule leucemiche a basse concentrazioni senza danneggiare le cellule sane, attraverso un aumento dell’afflusso di ioni cloruro che porta alla produzione di specie reattive dell’ossigeno e a un’alterazione della membrana cellulare. L’IVM può anche agire in sinergia con farmaci chemioterapici standard, aumentando l’apoptosi nelle cellule leucemiche e riducendo la tossicità per le cellule normali. Inoltre, induce selettivamente disfunzione mitocondriale e stress ossidativo nelle cellule tumorali, potenziando l’apoptosi mediata dalle caspasi, specialmente se combinata con altri farmaci come il dasatinib.
2.5. Cancro del sistema respiratorio
L’Ivermectina si è dimostrata promettente nel trattamento di tumori del sistema respiratorio come il carcinoma nasofaringeo e il cancro al polmone. L’IVM è selettiva nell’eliminare le cellule di carcinoma nasofaringeo, risparmiando le cellule normali. Agisce inibendo la via MAPK, riducendo la funzione di una proteina chiave (chinasi PAK1) e sopprimendo la crescita del tumore. Nel cancro al polmone, l’IVM inibisce l’attività di YAP1, riducendo significativamente la crescita delle cellule tumorali. La combinazione di IVM con altri farmaci antitumorali ha mostrato un potente effetto sulle cellule di cancro al polmone. Inoltre, l’IVM inibisce l’EMT, un processo importante per la metastasi, riducendo la capacità delle cellule tumorali polmonari di diffondersi.
3. Morte cellulare programmata indotta da Ivermectina nelle cellule tumorali e meccanismi correlati
3.1 Apoptosi
L’apoptosi è una morte cellulare programmata essenziale per mantenere l’equilibrio dei tessuti ed eliminare le cellule anomale. L’IVM induce questa apoptosi in diverse cellule tumorali, principalmente attraverso una via interna che coinvolge i mitocondri. Questo avviene riducendo il potenziale della membrana mitocondriale, rilasciando citocromo C e attivando le caspasi-9 e -3. L’IVM altera anche le proteine Bcl-2, diminuendo quelle che bloccano l’apoptosi (Bcl-2) e aumentando quelle che la favoriscono (Bax), portando alla morte delle cellule tumorali.
3.2 Autofagia
L’autofagia è un meccanismo di morte cellulare programmata che usa i lisosomi per eliminare parti cellulari danneggiate o in eccesso. Sebbene l’autofagia possa aiutare le cellule tumorali, una sua eccessiva attivazione può causarne la morte. L’IVM aumenta l’autofagia nelle cellule tumorali, come quelle del cancro al seno. Bloccare l’autofagia riduce l’efficacia antitumorale dell’IVM, suggerendo che agisce principalmente tramite questa via. L’IVM induce l’autofagia inibendo le proteine Akt e mTOR.
3.3 Piroptosi
La piroptosi è una forma di morte cellulare scatenata da complessi chiamati inflammasomi, che attivano la caspasi-1 e causano il rigonfiamento e la rottura della cellula. Uno studio ha mostrato che l’IVM induce piroptosi nelle cellule di cancro al seno, evidenziato da un maggiore rilascio di lattato deidrogenasi e dall’attivazione della caspasi-1.
4. Effetti antitumorali dell’Ivermectina in vivo
Gli effetti antitumorali dell’ivermectina sono stati studiati in vivo su topi immunodeficienti, utilizzando diverse cellule tumorali, tra cui leucemia mieloblastica acuta umana, glioblastoma, carcinoma mammario e del colon, nonché nella linea cellulare di linfosarcoma.
Il trattamento con IVM, della durata di 10-42 giorni, somministrato per via orale, intraperitoneale o intratumorale, ha portato a una riduzione di oltre il 50% del volume dei tumori. La dose media utilizzata in questi studi era di 5 mg/kg, con un intervallo da 2,4 a 40 mg/kg. Questa dose equivale a 0,40 mg/kg nell’uomo, che è inferiore alla dose sicura più alta valutata finora nell’uomo (2 mg/kg). Pertanto, i risultati di questi studi in vivo suggeriscono che l’IVM potrebbe avere effetti antitumorali nei pazienti oncologici a dosi clinicamente fattibili.
5. Conclusione
L’Ivermectina (IVM) influenza diverse vie di segnalazione nelle cellule tumorali importanti per la sopravvivenza e la crescita delle cellule tumorali. Inoltre, è stato dimostrato che l’IVM stimola l’attività antitumorale quando agisce su vie specifiche, come la via Wnt/β-catenina nelle cellule di cancro colorettale. L’Ivermectina ha dimostrato di modificare il microambiente tumorale inibendo il rilascio di citochine pro-infiammatorie e riducendo l’attività dei macrofagi associati al tumore, che possono promuovere la crescita tumorale. È stato anche osservato che l’IVM diminuisce l’attività delle cellule staminali tumorali e inibisce l’angiogenesi, il processo attraverso cui i tumori sviluppano il loro apporto sanguigno. Oltre all’apoptosi, l’IVM è stato trovato indurre altre forme di morte cellulare programmata, inclusa la piroptosi e l’autofagia. Il tipo di morte cellulare indotto dall’IVM sembra dipendere dal tipo di cellule tumorali e dall’ambiente in cui crescono. L’attività antitumorale dell’IVM in vivo è raggiunta a concentrazioni che possono essere clinicamente raggiungibili, basandosi su studi farmacocinetici umani condotti su pazienti sani e parassitati. Pertanto, le informazioni esistenti sull’IVM potrebbero consentire un suo rapido passaggio a studi clinici per pazienti oncologici.

Traduzione articolo

Riassunto
L’ivermectina è un noto farmaco antiparassitario della classe dei macrolidi con un anello a 16 membri. Il suo utilizzo nel trattamento di varie malattie parassitarie, tra cui oncocercosi, filariasi linfatica e strongiloidiasi, è ben consolidato. Il presente studio si proponeva di esaminare i meccanismi d’azione e le implicazioni terapeutiche dell’ivermectina come agente antitumorale.
Recentemente, è emerso il potenziale utilizzo dell’ivermectina nel trattamento del cancro. Un crescente numero di prove suggerisce che l’ivermectina possiede proprietà anticancerogene, rendendola un candidato attraente per il trattamento di vari tipi di cancro. Gli studi hanno dimostrato che l’ivermectina mira a molteplici vie di segnalazione, tra cui le vie Wnt/β-catenina, PI3K/Akt/mTOR e STAT3, per inibire la proliferazione delle cellule tumorali e indurre apoptosi. L’inibizione di queste vie da parte dell’ivermectina porta alla soppressione della crescita delle cellule tumorali, rendendola un efficace agente antitumorale.
Inoltre, è stato dimostrato che l’ivermectina induce l’autofagia, che può portare alla morte cellulare programmata nelle cellule tumorali. Uno dei vantaggi significativi dell’ivermectina come farmaco antitumorale è il suo profilo di sicurezza. È stata utilizzata per oltre tre decenni e la sua sicurezza è stata ben stabilita negli esseri umani. Inoltre, è facilmente disponibile e conveniente, rendendola una promettente alternativa alla chemioterapia convenzionale.
Diversi studi preclinici hanno dimostrato l’efficacia dell’ivermectina contro vari tipi di cancro, inclusi quello al seno, ai polmoni e al colon. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per valutarne l’efficacia clinica nell’uomo. Sono in corso studi clinici per investigare la sicurezza e l’efficacia dell’ivermectina nel trattamento del cancro.
In conclusione, l’utilizzo dell’ivermectina come farmaco antitumorale è un’area di ricerca promettente. La sua capacità di mirare a molteplici vie di segnalazione e indurre la morte cellulare programmata nelle cellule tumorali la rende un candidato attraente per il trattamento di vari tipi di cancro. Il suo profilo di sicurezza e il basso costo la rendono un’alternativa fattibile alla chemioterapia convenzionale.

BOX GLOSSARIO per IVM002 Lotfalizadeh et al. 2022

VIAAkt/mTOR: è un sistema di comunicazione interno alla cellula che le dice quando crescere e quando sopravvivere. Quando una molecola esterna, come un fattore di crescita, si lega a un recettore sulla superficie della cellula, lo attiva. Questo segnale genera delle reazioni biochimiche che coinvolgono diverse proteine (PI3K, Akt. MTOR). Una volta attivata, vengono spenti i segnali che portano la cellula a morire e vengono accesi quelli che portano la cellula a crescere. mTOR è una proteina che funziona come un sensore e regolatore della crescita cellulare. Il suo nome significa “mammalian Target Of Rapamycin” (bersaglio della rapamicina nei mammiferi), perché è stata scoperta grazie a un farmaco chiamato rapamicina che la blocca. Se le condizioni sono favorevoli, attiva la sintesi di nuove proteine, lipidi e componenti cellulari, spingendo la cellula a crescere e dividersi. Se invece c’è scarsità di risorse, riduce la produzione e può favorire meccanismi di risparmio come l’autofagia (una sorta di riciclo interno della cellula). A valle di mTOR, cioè dopo la sua attivazione, ci sono diversi “esecutori” che servono ad aumentare la produzione di proteine nuove, quindi la cellula costruisce più materiali per crescere, favoriscono la sintesi di lipidi e nucleotidi, cioè mattoni fondamentali per membrane e DNA, inibiscono l’autofagia, il processo con cui la cellula si ricicla per risparmiare energia. Fattori che attivano questa via sono: Fattori di crescita (es. fattore di crescita epidermico e dei fibroblasti), ormoni come l’insulina, recettori tirosin-chinasici (RTK) sulla superficie della cellula, che trasmettono il segnale all’interno, altri stimoli nutrizionali e metabolici, come aminoacidi e disponibilità di energia.

PAK1 (chinasi 1 p21-activata): è una proteina appartenente alla famiglia delle chinasi, cioè enzimi che aggiungono gruppi fosfato ad altre proteine per modificarne l’attività. Viene attivata da piccole proteine che regolano il citoscheletro della cellula. In questo modo, PAK1 controlla processi come: la migrazione e il movimento cellulare, la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule, la formazione di strutture cellulari utili per l’invasione nei tessuti. Per questo PAK1 è considerata importante in diversi tumori, perché quando è troppo attiva può facilitare crescita, invasione e metastasi.

YAP1 (Yes-associated protein 1): è una proteina che funziona come regolatore trascrizionale, cioè entra nel nucleo delle cellule e controlla l’attivazione di geni coinvolti nella crescita e sopravvivenza cellulare. Fa parte della via di segnalazione Hippo, che normalmente limita la proliferazione e promuove l’apoptosi per mantenere le cellule sotto controllo. Quando YAP1 è iperattiva, invece, può agire come un oncogene, stimolando la crescita incontrollata delle cellule, la resistenza alla morte cellulare e la formazione di tumori. In sintesi, YAP1 è un “interruttore” della crescita cellulare che, se fuori controllo, contribuisce allo sviluppo e alla progressione di molti tipi di cancro.

VIA MAPK: è un sistema di comunicazione dentro la cellula che dice alla cellula di crescere, dividersi o rispondere a stimoli esterni. La via MAPK può essere attivata da diverse molecole esterne, chiamate ligandi, che si legano ai recettori sulla superficie della cellula. Le principali sono: fattori di crescita (es. fattore di crescita epidermico e dei fibroblasti); ormoni che agiscono tramite recettori tirosin-chinasici o accoppiati a proteine G; citochine e segnali infiammatori; stress ambientale come radiazioni UV, calore o ossidazione. Quando un segnale esterno, come un fattore di crescita, colpisce un recettore sulla superficie della cellula, questo attiva una serie di proteine che si passano il messaggio come una staffetta: prima Raf, poi MEK, poi ERK. Quando il messaggio arriva all’ultima proteina (ERK), entra nel nucleo e dice ai geni della cellula di proliferare, crescere o specializzarsi. La via MAPK stimola principalmente tre tipi di risposte nella cellula: proliferazione cellulare, differenziazione, sopravvivenza e risposta a stress.

File pdf della traduzione di IVM002 Lotfalizadeh et al. 2022 “Potenziale Anticancerogeno dell’Ivermectina: Meccanismi d’Azione e Implicazioni Terapeutiche – The Anticancer Potential of Ivermectin: Mechanisms of Action and Therapeutic Implications”.