“Regolazione del Recettore Androgeno dell’Ormone della Crescita Locale nelle Cellule del Carcinoma Prostatico – Androgen Receptor Regulation of Local Growth Hormone in Prostate Cancer Cells”

Ormone della crescita e resistenza indotta da terapie nel cancro alla prostata
In questo studio sul linee cellulari di cancro alla prostata e su studi in vivo in topi, sono stati indagati i legami tra il GH prostatico e il fenotipo resistente alla castrazione nel carcinoma prostatico (CRPC). Viene mostrato che il GH è altamente espresso nei campioni di CRPC umano e nelle linee cellulari di CRPC, e viene descritta una nuova regolazione negativa del GH prodotto localmente da parte degli androgeni/AR nelle cellule di carcinoma prostatico (PCa). Il GH è represso dagli androgeni nelle cellule di PCa e che l’uso della terapia di deprivazione androgenica (ADT) e degli inibitori dell’AR provoca un aumento dell’espressione locale del GH. Questa epressione di GH ha diversi effetti: 1) induce l’espressione della variante di splicing 7 dell’AR (ARv7), che è correlata alla resistenza all’ADT come enzalutamide e abiraterone; 2) induce anche l’IGF-1 a livello locale implicato nella progressione del PCa e nell’attivazione dell’AR indipendente dal ligando. Il risultato di questa produzione locale di GH seguita al blocco dell’AR, promuove un comportamento cellulare invasivo in assenza di androgeni, una maggiore capacità di formazione di colonie indipendenti dall’ancoraggio, aumentata migrazione e invasione, e aumentata espressione di metalloproteasi (invasione tessuti), l’induzione del fattore di trascrizione Twist, una firma della transizione epitelio-mesenchimale.

Codice: GH011
Autore: Recouvreux et al.
Data: 2017
Rivista: Endocrinology, luglio 2017, 158(7):2255–2268
Argomento: GH (ormone della crescita)
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.1210/endocr/bqae145
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/09/05/gh011-recouvreux-et-al-2017/
PANORAMICA AUDIO (IA): https://youtu.be/oryfXApSdQ4
FAQ – DOMANDE FREQUENTI PER GH011
Parole chiave: cancro alla prostata; recettore degli androgeni (AR); ormone della crescita (GH); cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC); terapia di deprivazione androgenica (ADT); variante di splicing AR 7 (ARv7); fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1); pegvisomant; via di segnalazione JAK2/STAT5
Tumore: cancro alla prostata
Traduzione: totale ma semplificata

Punti di interesse: Contesto: Il carcinoma prostatico o PCa è un tumore comune e grave negli uomini e la sua crescita dipende molto dagli androgeni e dal recettore degli androgeni (AR). La terapia iniziale, chiamata terapia di deprivazione androgenica (ADT), è efficace, ma molti tumori alla fine diventano resistenti, portando al carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) dove la crescita non risponde più alla riduzione degli androgeni o all’inibizione dell’AR.
Il CRPC continua a dipendere dall’attivazione dell’AR, anche con bassi livelli di androgeni. Questa resistenza può derivare da vari fattori, come l’aumento del gene AR, la produzione di androgeni all’interno del tumore, la presenza di varianti dell’AR sempre attive come l’ARv7 e l’attivazione di altre vie di segnalazione come JAK/STAT.
L’ormone della crescita (GH) e l’IGF-1 sono stati collegati al rischio di PCa in studi su animali. Per esempio, l’interruzione della segnalazione del GH rallenta la formazione di tumori prostatici. Negli esseri umani, le persone con acromegalia, che hanno alti livelli di GH, spesso presentano problemi alla prostata, mentre quelle con una condizione che inattiva il recettore del GH non sviluppano PCa. Nonostante ciò, una chiara correlazione tra i livelli di GH nel sangue e il rischio di PCa non è stata trovata negli esseri umani in generale.
Il GH non è prodotto solo dall’ipofisi e circola, ma è anche espresso localmente in tessuti come la prostata, dove agisce sulle cellule stesse in modo autocrino o intracrino attraverso la via di segnalazione JAK2/STAT5. Questa azione locale del GH è stata associata alla trasformazione maligna e alla resistenza ai farmaci in altri tipi di cancro.
Nelle cellule di PCa, sia sensibili che insensibili agli androgeni, si trovano livelli più elevati di GH e del suo recettore (GHR) rispetto alle cellule normali. Il GHR è attivo nelle cellule di PCa e il GH può attivare diverse vie di segnalazione, inclusa la via JAK2/STAT5, che è collegata alla progressione del Pca. Questa ricerca ha esaminato i collegamenti tra il GH prostatico e il CRPC.
Materiali e metodi: sono state utilizzate linee cellulari umane di cancro alla prostata in laboratorio, sia sensibili ai trattamenti ormonali che quelle resistenti (CRPC), incluse alcune farmaco resistenti (enzalutamide). Le linee cellulari sono state trattate con diverse sostanze tra cui androgeni, ormone della crescita (GH) e il suo bloccante (pegvisomant), e bloccanti di specifiche vie di segnalazione cellulare. Varie tecniche di laboratorio sono state usate per analizzare i risultati: misurazione di proteine importanti (come GH, PSA, ARv7, IGF-1), attività dei geni, aggressività e mobilità delle cellule tumorali. Sono stati fatti anche studi su topi, tramite xenotrapianto trattati con farmaci come enzalutamide, pegvisomant o entrambi, monitorando la dimensione dei tumori e i marcatori tumorali nel sangue.
Risultati
1) Il GH è altamente espresso nel tessuto di carcinoma prostatico umano e nelle linee cellulari
2) Gli androgeni regolano negativamente l’espressione del GH mediante l’AR nelle cellule di carcinoma prostatico
3) Il GH promuove un comportamento aggressivo/invasivo nelle cellule CRPC
4) Il GH induce l’espressione di ARv7 e IGF-1 nelle cellule CRPC
5) L’inibizione dell’azione del GH diminuisce ARv7 e IGF-1 nei tumori xenotrapiantati 22Rv1 in vivo
Discussione: Questa ricerca descrive un nuovo legame regolatorio tra le vie dell’ormone della crescita (GH) e del recettore degli androgeni (AR) nelle cellule di carcinoma prostatico (PCa). È stato dimostrato che il GH è represso dagli androgeni nelle cellule di PCa e che l’impiego della terapia di deprivazione androgenica (ADT) o di inibitori dell’AR provoca un aumento dell’espressione locale del GH. Questa regolazione negativa dell’espressione del GH da parte degli androgeni è evidenziata dall’aumento dell’mRNA e della proteina GH in condizioni di deprivazione androgenica, un effetto invertito dall’aggiunta di androgeni e inibito dall’agonista dell’AR R1881, mentre è indotto dagli antiandrogeni come bicalutamide ed enzalutamide e dall’inibitore della biosintesi degli androgeni abiraterone. Una correlazione negativa tra l’espressione di GH e PSA, un marcatore di attività dell’AR, nel tessuto di PCa umano supporta ulteriormente questa ipotesi. Effetti simili sono stati riscontrati in altri contesti, suggerendo che la regolazione del GH da parte dell’AR non è limitata al tessuto prostatico.
L’eccesso di GH, a sua volta, induce un comportamento invasivo e l’espressione della proteina ARv7 e del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) nelle cellule di PCa, suggerendo un ruolo chiave per la segnalazione del GH nella resistenza al trattamento. Livelli elevati di GH e del suo recettore (GHR) sono già stati riscontrati nelle cellule di PCa rispetto a quelle normali e sono significativamente più alti nei campioni di carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) metastatico umano rispetto al PCa localizzato, nonché in linee cellulari CRPC aggressive e resistenti a enzalutamide, indicando un potenziale ruolo del GH nella progressione del CRPC e un legame con l’attività dell’AR.
Il GH promuove un comportamento cellulare invasivo in assenza di androgeni, come evidenziato da una maggiore capacità di formazione di colonie indipendenti dall’ancoraggio, aumentata migrazione e invasione, e aumentata espressione di MMPs e del fattore di trascrizione Twist, una firma della transizione epitelio mesenchinale (EMT). Sebbene siano state riportate azioni differenziali del GH endocrino e autocrino sulla proliferazione e sopravvivenza delle cellule di PCa, sia il GH autocrino che quello esogeno stimolano il comportamento invasivo, suggerendo un effetto moderato pro-invasivo e pro-aggressivo del GH locale che potrebbe essere permissivo per la progressione del CRPC in assenza di androgeni.
Il legame del GH al GHR attiva la via di segnalazione JAK2/STAT5, che media la regolazione dei geni bersaglio del GH come IGF-1, entrambi implicati nella progressione del PCa. Di conseguenza, è stato scoperto che il GH stimola localmente la produzione di IGF-1 e che il trattamento con pegvisomant, un bloccante del GHR, inibisce l’espressione di IGF-1 sia in vitro che in vivo. È altrettanto importante sottolineare che l’eccesso di GH ha indotto significativamente l’espressione della proteina ARv7. L’ARv7 è una variante dell’AR sovraregolata nei campioni di CRPC umano e nelle cellule tumorali circolanti di pazienti resistenti a enzalutamide e abiraterone, ed è proposta come meccanismo di resistenza a queste terapie a causa della sua attività costitutiva e localizzazione nucleare. È stato dimostrato che la sovraespressione di ARv7 causa resistenza in vitro e in vivo e che il GH induce l’espressione di ARv7 nelle cellule di PCa. Il blocco del GHR tramite pegvisomant riduce significativamente i livelli di espressione di ARv7 sia in vitro che in vivo in xenotrapianti. L’effetto del GH sull’espressione di ARv7 sembra essere mediato dalla segnalazione JAK2/STAT5, e gli effetti del GH appaiono specifici per ARv7, senza modifiche coerenti nell’espressione dell’AR a lunghezza intera.
Sebbene in uno studio in vivo a breve termine (15 giorni) il pegvisomant da solo o in combinazione con enzalutamide non abbia ridotto la crescita del tumore, probabilmente a causa della breve durata del trattamento rispetto alla rapida crescita dei tumori, ha ridotto efficacemente i livelli sierici di PSA e l’espressione tumorale di IGF-1 e ARv7. Questi risultati suggeriscono che l’ADT rilascia l’effetto inibitorio dell’AR sull’espressione del GH, e a sua volta, l’induzione locale del GH potrebbe consentire la persistenza della crescita del CRPC in assenza di androgeni mediante l’attivazione della via di segnalazione JAK2/STAT5 e l’induzione dell’espressione di IGF-1 e ARv7. Poiché il blocco del GHR da parte di pegvisomant ha inibito l’espressione di IGF-1 e ARv7 in vivo, potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica per contrastare la progressione del CRPC.

In sintesi: sono stati studiati i legami tra il GH prostatico e il fenotipo resistente alla castrazione nel PCa. Viene mostrato che il GH è altamente espresso nei campioni di CRPC umano e nelle linee cellulari di CRPC, e descritto una nuova regolazione negativa del GH prodotto localmente da parte degli androgeni/AR nelle cellule di PCa. Il GH induce l’espressione della variante di splicing 7 dell’AR (ARv7), che è correlata alla resistenza all’ADT come enzalutamide e abiraterone. Il GH induce anche l’IGF-1, implicato nella progressione del PCa e nell’attivazione dell’AR indipendente dal ligando, e il blocco dell’azione del GH inverte questi effetti. I risultati suggeriscono che l’induzione del GH a seguito di ADT o inibizione dell’AR potrebbe contribuire alla progressione del CRPC attivando vie che bypassano le esigenze di crescita androgeno-dipendenti.

Traduzione articolo

Riassunto
La crescita del carcinoma prostatico (PCa) è principalmente guidata dal recettore androgeno (AR). I tumori che inizialmente rispondono alla terapia di deprivazione androgena (ADT) o all’inibizione dell’AR di solito ricadono in una fase più aggressiva, il PCa resistente alla castrazione (CRPC). L’ormone della crescita (GH) circolante ha un ruolo permissivo nello sviluppo del PCa in modelli animali e nella crescita di xenotrapianti di PCa umano. Poiché il GH e il suo recettore (GHR) sono entrambi espressi nelle cellule del PCa, abbiamo valutato se la produzione prostatica di GH sia collegata all’attività dell’AR e se il GH contribuisca al fenotipo resistente alla castrazione.
Utilizzando set di dati online, abbiamo scoperto che il GH è altamente espresso nel CRPC umano. Abbiamo osservato un aumento dell’espressione del GH nelle cellule C4-2 resistenti alla castrazione rispetto alle cellule LNCaP sensibili alla castrazione, così come nelle cellule C4-2B resistenti all’enzalutamide (MDV3100) (C4-2B MDVR) rispetto alle cellule parentali C4-2B. Descriviamo una regolazione negativa del GH prodotto localmente da parte degli androgeni/AR nelle cellule del PCa a seguito del trattamento con agonisti (R1881) e antagonisti (enzalutamide, bicalutamide) dell’AR.
Mostriamo anche che il GH potenzia il comportamento invasivo delle cellule CRPC 22Rv1, come evidenziato da un aumento della migrazione, dell’invasione e della crescita indipendente dall’ancoraggio, nonché dell’espressione delle metalloproteasi della matrice. Inoltre, il GH induce l’espressione della variante di splicing 7 dell’AR (ARv7), che è correlata alla resistenza agli antiandrogeni, e induce anche l’insulin-like growth factor 1 (IGF-1), che è implicato nella progressione del PCa e nell’attivazione dell’AR indipendente dal ligando.
Al contrario, il blocco dell’azione del GH con l’antagonista del GHR pegvisomant inverte questi effetti sia in vitro che in vivo. L’induzione del GH a seguito di ADT o inibizione dell’AR potrebbe contribuire alla progressione del CRPC bypassando i requisiti di crescita degli androgeni.

File pdf della traduzione semplificata di GH011 Recouvreux et al. 2017 “Regolazione del Recettore Androgeno dell’Ormone della Crescita Locale nelle Cellule del Carcinoma Prostatico – Androgen Receptor Regulation of Local Growth Hormone in Prostate Cancer Cells” Endocrinology, 158(7):2255–2268.