Segnalazione del recettore degli androgeni nel cancro alla prostata: meccanismi di resistenza alle terapie endocrine – Androgen Receptor Signalling in Prostate Cancer: Mechanisms of Resistance to Endocrine Therapies.

Il tumore della prostata (PCa) è una grave preoccupazione sanitaria globale. In molti casi, anche dopo chirurgia, la resistenza si sviluppa, portando al tumore della prostata resistente alla castrazione (CRPC). Il recettore degli androgeni (AR) è fondamentale per la progressione del PCa e per lo sviluppo della resistenza ai trattamenti. L’espressione dell’AR è mantenuta in quasi tutti i tumori primari, le lesioni metastatiche e i tumori resistenti alla castrazione. Lo sviluppo del CRPC è guidata da molteplici vie, che permettono ai tumori di continuare a crescere nonostante i bassi livelli di androgeni. Questi meccanismi possono essere 1) AR-dipendenti (come mutazioni del gene AR, sovraespressione dell’AR e varianti di splicing dell’AR) e 2) AR-indipendenti, legati al ruolo di 150 co-regolatori, che possono essere co-attivatori o co-repressori. I trattamenti mirati al recettore degli androgeni sono responsabili quindi dei fenomeni di resistenza, e nonostante gli autori sottolineino la complessità del fenomeno, auspicano una comprensione del panorama mutazionale dell’AR, per guidare lo sviluppo di inibitori dell’AR di prossima generazione.

Della serie l’industria della resistenza (della malattia e infine della morte) non ha da finire. La remissione non fa guadagnare nessuno. Mutagenesi e resistenza invece sì.

Quanto più le terapie sono mirate, quanto più la scala dimensionale del trattamento è piccola, quanto meno sono le possibilità di una risoluzione del fenomeno di mutazione e resistenza. Fintanto che la cellula tumorale si sente attaccata, reagisce per sopravvivere, essendo la massima espressione della vita. Troverà sempre il modo di raggirare l’ostacolo, essendo le vie di crescita di una enorme complessità sia in numero che di interazioni possibili. Pensare di raggirare questa complessità con un attacco puntiforme è fallimentare di per sé, implica la non comprensione della complessità dei fenomeni biologici e della vita cellulare.

Quanto più le terapie sono a monte, con una scala dimensionale più larga, quanto più ampio è l’approccio alla vita deviata del cancro. Se questo approccio è finalizzato non alla morte, ma al ripristino di un equilibrio biologico di crescita ordinata, attraverso l’utilizzo di più fattori, tanto più la cellula tumorale rallenta il fenomeno di mutazione e sviluppo di resistenza. E’ come mandare un messaggio specifico alla cellula tumorale: calmati, qui si sta bene, è tornato l’equilibrio, smetti di mutare per sopravvivere (resistenza) e per andartene (mobilità e metastasi). Ritorna a vivere in questo tessuto e crescere in modo regolato e ordinato.

Codice: MUT014
Autore: Quistini et al.
Data: 2025
Rivista: Research and Reports in Urology 2025:17 211–223
Argomento: mutagenesi
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.2147/RRU.S388265
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/09/23/mut014-quistini-et-al-2025/
PANORAMICA AUDIO (IA): https://youtu.be/UjKAq7wn_x4
Parole chiave: cancro alla prostata, cancro alla prostata resistente alla castrazione, CRPC, recettore degli androgeni, AR, terapia di deprivazione androgenica, ADT, resistenza terapeutica
Tumore: cancro alla prostata
Traduzione: totale e fedele al testo originale

Punti di interesse: Il tumore della prostata (PCa) è una grave preoccupazione sanitaria globale. Sebbene la terapia di deprivazione androgenica (ADT) sia inizialmente efficace, la resistenza si sviluppa, spesso entro 2-3 anni dall’inizio del trattamento, portando al tumore della prostata resistente alla castrazione (CRPC). Il recettore degli androgeni (AR) è fondamentale per la progressione del PCa e per lo sviluppo della resistenza ai trattamenti. Sebbene inizialmente si pensasse che il CRPC fosse indipendente dall’AR, è ormai certo che l’espressione dell’AR è mantenuta in quasi tutti i tumori primari, le lesioni metastatiche e i tumori resistenti alla castrazione. Gli androgeni si legano all’AR attivandolo, ma i trattamenti ormonali moderni possono incontrare resistenza a causa dell’adattabilità della segnalazione dell’AR.

La transizione dal PCa ormono-sensibile al CRPC è guidata da molteplici vie di resistenza, che permettono ai tumori di continuare a crescere nonostante i bassi livelli di androgeni indotti dalla terapia. Questi meccanismi possono essere 1) AR-dipendenti (come mutazioni del gene AR, sovraespressione dell’AR e varianti di splicing dell’AR) e 2) AR-indipendenti.

Meccanismi AR-dipendenti
Mutazioni. Le mutazioni del gene AR si trovano fino al 60% dei casi di PCa metastatico. È particolarmente significativo che i pazienti con PCa metastatico che ricevono antagonisti dell’AR mostrano un’incidenza più elevata di mutazioni dell’AR rispetto a quelli trattati con la sola ADT. Queste mutazioni possono essere presenti prima dell’ADT, (e quindi selezionate dal trattamento) o, peggio, emergere con il trattamento, contribuendo alla resistenza attraverso la selezione guidata dalla terapia.
Le mutazioni più comuni possono causare:
– Conversione gli antagonisti dell’AR in agonisti, portando a un’attivazione indesiderata dell’AR.
– Ampliamento della specificità del recettore ad altri ligandi, rendendo l’AR capace di legarsi a steroidi non canonici. L’enzima AKR1C3 è un attore chiave, in quanto promuove la produzione intratumorale di androgeni, stabilizza l’AR e può contribuire alla resistenza a farmaci come enzalutamide e abiraterone.
Mutazioni del dominio di legame al ligando (LBD) determinano lo scambio antagonista-agonista. Mutazioni puntiformi a singolo nucleotide, che si verificano principalmente nel dominio di legame al ligando del gene AR riducono la specificità del ligando e aumentano la transattivazione dell’AR, consentendo al dominio N-terminale (NTD) dell’AR rappresentano circa un terzo di tutte le mutazioni dell’AR e portano principalmente ad un aumento dell’attività di transattivazione dell’AR, un potenziamento del reclutamento dei coattivatori, un aumento della risposta del recettore e una maggiore stabilità della proteina AR e ritenzione nucleare.
In sintesi, le mutazioni del gene AR rappresentano un meccanismo critico di resistenza nel CRPC metastatico, in particolare sotto la pressione selettiva delle terapie mirate all’AR. Queste mutazioni possono ampliare la specificità del ligando o convertire gli antagonisti in agonisti, sostenendo la segnalazione dell’AR nonostante la deprivazione androgenica.

Sovraespressione del recettore AR. La sovraespressione dell’AR è un altro meccanismo cruciale di resistenza, che aumenta la sensibilità del recettore a livelli minimi di androgeni, consentendo alle cellule tumorali di sostenere la crescita in ambienti a basso contenuto di androgeni creati dall’ADT. La sovraespressione dell’AR è una delle alterazioni più comuni nel CRPC ed è frequentemente mediata dall’amplificazione del gene AR. Studi hanno dimostrato che i pazienti con CRPC con amplificazione del gene AR hanno una sopravvivenza libera da progressione (PFS) significativamente più breve. È stato notato che l’amplificazione dell’AR è molto più frequente nei tumori CRPC pre-trattati (17-57%) rispetto ai tumori naïve al trattamento. In particolare, la sovraespressione dell’AR si verifica più frequentemente nei pazienti che progrediscono con enzalutamide (53%) rispetto a quelli con abiraterone o altri agenti (17% o 21%). L’espressione dell’AR può aumentare anche indipendentemente dall’amplificazione genica, ad esempio tramite una deregolazione trascrizionale. Un meccanismo chiave è l’induzione dell’AR da parte dell’ADT stessa: l’AR legato al ligando normalmente sopprime la propria espressione, ma le terapie mirate all’AR interrompono questa soppressione, portando a un aumento della trascrizione dell’AR.

Varianti del recettore AR: varianti di splicing. Oltre all’AR a lunghezza intera (AR-FL), diverse varianti di splicing dell’AR (AR-Vs) sono state identificate. Queste varianti mancano del dominio di legame al ligando (LBD) ma mantengono il dominio di legame al DNA (DBD), consentendo loro di attivare la trascrizione genica indipendentemente dagli androgeni indotti dalla terapia. L’AR-V7 è spesso sovraespresso nel CRPC ed è associato a una prognosi sfavorevole e a una maggiore resistenza. L’espressione dell’AR-V7 aumenta significativamente dopo l’ADT, in particolare dopo il trattamento con abiraterone o enzalutamide.

Meccanismi indipendenti dal recettore degli androgeni: ruolo dei coregolatori (coattivatori e corepressori). La funzione trascrizionale dell’AR è regolata da oltre 150 coregolatori. L’aumentata attività dei coattivatori e la ridotta influenza dei corepressori contribuiscono alla progressione del PCa verso la resistenza alla castrazione. Questo squilibrio può essere visto come un adattamento che facilita la persistenza della segnalazione dell’AR sotto la pressione terapeutica. I meccanismi di resistenza indipendenti dall’AR includono anche vie di segnalazione bypass che si attivano in risposta al blocco dell’AR. Il recettore dei glucocorticoidi (GR) può fungere da mediatore critico, poiché GR e AR condividono diversi bersagli trascrizionali. Nei pazienti sottoposti ad ADT, è stato osservato un aumento dell’espressione del GR come potenziale meccanismo compensatorio per aggirare il blocco dell’AR, attivando geni bersaglio simili. Un altro meccanismo è il cambio di lignaggio, in cui le cellule tumorali del PCa si differenziano in fenotipi alternativi, resistenti al trattamento, come il PCa neuroendocrino (NEPC). Questo fenomeno è guidato dalla pressione selettiva degli inibitori della segnalazione del recettore androgenico (ARSI). Inoltre, l’ADT è ritenuta contribuire in modo significativo a questa transizione neuroendocrina. Infine, la steroidogenesi intratumorale permette la persistenza dell’attivazione dell’AR anche in condizioni di bassi androgeni circolanti. Le cellule tumorali possono produrre androgeni localmente, anche nei siti metastatici. Farmaci come l’abiraterone, che bloccano la sintesi androgenica, possono però portare all’accumulo di precursori steroidei che attivano l’AR, dimostrando un meccanismo di bypass che emerge a seguito dell’inibizione della sintesi androgenica.

In sintesi, la segnalazione dell’AR è centrale nello sviluppo e nella progressione del CRPC. I meccanismi di resistenza all’ADT sono complessi e spesso sono una conseguenza diretta delle terapie stesse. Le terapie possono selezionare mutazioni già esistenti e favorevoli al tumore, indurre mutazioni, successivamente selezionate in modo positivi perché vantaggiose. Le terapie possono indurre quindi mutazioni (selezionarle o indurle) dell’AR, sovraespressione dell’AR, produzione di varianti di splicing e alterazioni nelle vie di coregolazione. Questi cambiamenti dimostrano l’adattabilità del tumore sotto la pressione selettiva dei trattamenti.

Sottolineo le seguenti frasi, per evidenziare il legame tra terapie, induzione di mutagenesi e meccanismi di resistenza:
1)I pazienti con PCa metastatico che ricevono antagonisti dell’AR presentano un’incidenza più alta di mutazioni di AR rispetto a quelli trattati con la sola ADT.
2) L’attività di AKR1C3 (un enzima) compensa l’inibizione a monte da parte di abiraterone, consentendo ai tumori di aggirare la soppressione farmacologica dei precursori surrenali. L’AKR1C3 ripristina i livelli di testosterone intratumorale.
3) Nei tumori CRPC pre-trattati, l’amplificazione dell’AR è osservata nel 17–57% dei casi, mentre i tumori treatment-naïve raramente mostrano alterazioni del numero di copie dell’AR.
4) La radioterapia può attivare l’espressione del gene AR, portando a una maggiore sopravvivenza delle cellule tumorali in vitro e a una progressione accelerata della malattia in vivo.
5) AR-V7 è comunemente iperespresso nel CRPC, aumenta significativamente dopo l’ADT, in particolare dopo il trattamento con abiraterone o enzalutamide, è associato a una prognosi sfavorevole, compreso un aumento del rischio di recidiva biochimica dopo prostatectomia radicale e una sopravvivenza globale più breve.
6) Un altro meccanismo è il cambio di lignaggio, con differenziazione in fenotipi diversi, come il PCa neuroendocrino (NEPC). Questo fenomeno è guidato dalla pressione selettiva degli inibitori della segnalazione del recettore androgenico (ARSI). L’ADT è ritenuta contribuire in modo significativo a questa transizione neuroendocrina.
7) Sebbene agenti più recenti come il darolutamide mostrino attività antagonista su un ampio spettro di mutanti dell’AR, il loro beneficio clinico rimane incerto a causa delle limitazioni farmacocinetiche e della complessità delle vie di resistenza co-occorrenti.

Nonostante i fallimenti e l’induzione dimostrata di resistenza da parte dei trattamenti mirati al recettore AR, nonostante venga ammessa la complessità delle vie di resistenza, gli autori concludono che “comprendere il panorama mutazionale dell’AR è quindi essenziale per ottimizzare le strategie terapeutiche e guidare lo sviluppo di inibitori dell’AR di prossima generazione”. L’industria della resistenza non ha da finire. La remissione non fa guadagnare nessuno. Mutagenesi e resistenza invece sì. Sono proficue e generano un indotto molto ampio.

Traduzione articolo

Riassunto
Il cancro alla prostata (PCa) è una delle maggiori preoccupazioni sanitarie globali. Si colloca al quinto posto tra le principali cause di mortalità correlata al cancro a livello mondiale. Mentre il PCa localizzato è spesso indolente, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni di quasi il 100%, la prognosi peggiora significativamente nella malattia metastatica, dove la sopravvivenza scende a circa il 30%.
La terapia di deprivazione androgenica (ADT) è inizialmente efficace nel sopprimere la crescita tumorale. Tuttavia, alla fine si sviluppa resistenza, che si traduce in cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC). Il recettore degli androgeni (AR) svolge un ruolo centrale sia nella progressione del PCa che nella resistenza al trattamento. Esso promuove la crescita tumorale mediando gli effetti del testosterone e del 5α-diidrotestosterone (DHT).
Diversi meccanismi contribuiscono alla resistenza. Questi includono mutazioni del gene AR che riducono la specificità del ligando o convertono gli antagonisti in agonisti. L’iperespressione di AR può mantenere l’attività anche a bassi livelli di androgeni. Varianti di splicing come AR-V7 possono attivare la segnalazione di AR nonostante la deplezione di androgeni. L’attività trascrizionale di AR è anche modulata dai coregolatori. I coattivatori (come la famiglia SRC) e i corepressori (come NCOR1/2) contribuiscono alla persistenza della segnalazione di AR.
Oltre ai meccanismi dipendenti da AR, il CRPC può svilupparsi attraverso vie indipendenti da AR. Questi includono la segnalazione di bypass del recettore dei glucocorticoidi (GR) e la plasticità del lignaggio che porta al cancro alla prostata neuroendocrino (NEPC). Inoltre, la steroidogenesi intratumorale sostiene l’attivazione di AR nonostante la soppressione sistemica degli androgeni.
Insieme, questi meccanismi di resistenza sottolineano la complessità biologica del CRPC. Essi evidenziano anche l’urgente necessità di approcci terapeutici innovativi. Questo lavoro esamina i bersagli molecolari emergenti e le vie di resistenza per informare lo sviluppo di trattamenti di prossima generazione.

File pdf della traduzione di MUT014 Quistini et al. 2025 “Segnalazione del recettore degli androgeni nel cancro alla prostata: meccanismi di resistenza alle terapie endocrine” Research and Reports in Urology 2025:17 211–223