Le radiazioni inducono la generazione di cellule staminali tumorali: un nuovo meccanismo per la radioresistenza del cancro – Radiation induces the generation of cancer stem cells: A novel mechanism for cancer radioresistance

LA RADIOTERAPIA DETERMINA LA FORMAZIONE DI CELLULE STAMINALI DEL CANCRO
La radioterapia è un trattamento ampiamente utilizzato per il cancro. Nonostante la sua efficacia nel breve termine, il problema cruciale è lo sviluppo della radio-resistenza, che porta alla ricaduta del cancro e alle metastasi.
La ricerca scientifica da tempo ha indicato che la resistenza è dovuta principalmente alle Cellule Staminali Cancerose (CSC), una piccola sottopopolazione presente all’interno dei tumori. Le cellule tumorali che non sono staminali, che costituiscono la maggior parte della massa tumorale, sono generalmente radio-sensibili e vengono uccise facilmente dalla terapia.
Recentemente si è iniziato a capire che la radio-resistenza non è causata unicamente dalle CSC già presenti nel tumore. Alcuni studi infatti hanno mostrato che le cellule tumorali non staminali, che sono radio-sensibili, possono de-differenziarsi in CSC, acquisendo così resistenza. Questo processo è spesso legato alla Transizione Epitelio-Mesenchimale (EMT). La radioterapia può indurre l’EMT, trasformando le cellule tumorali non staminali in nuove CSC con elevate funzioni di resistenza. Dopo che gli stress indotti dalla radioterapia scompaiono, queste CSC di nuova generazione, insieme alle CSC intrinseche, contribuiscono alla ricaduta e alla metastasi del cancro.

Codice: MUT016
Autore: Li et al.
Data: 2016
Rivista: Oncology Letters 2016, 12(5):3059–3065
Argomento: mutagenesi
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.3892/ol.2016.5124
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2025/11/07/mut016-li-et-al-2016/
PANORAMICA VIDEO (IA): https://youtu.be/k1rXgM_Dtl0
Parole chiave: cellule staminali cancerose, radioterapia, radio resistenza, cellule tumorali non staminali, dedifferenziazione, transizione epitelio-mesenchimale.
Tumore: n/a
Traduzione: l’articolo è stato tradotto in tutte le sue sezioni in modo fedele all’originale

Punti di interesse:

1. Introduzione
La radioterapia è un trattamento ampiamente utilizzato per il cancro. Nonostante la sua efficacia nel breve termine, il problema cruciale è lo sviluppo della radio-resistenza, che porta alla ricaduta del cancro e alle metastasi.
La ricerca scientifica da tempo ha indicato che la resistenza è dovuta principalmente alle Cellule Staminali Cancerose (CSC), una piccola sottopopolazione presente all’interno dei tumori. Le cellule tumorali che non sono staminali, che costituiscono la maggior parte della massa tumorale, sono generalmente radio-sensibili e vengono uccise facilmente dalla terapia. Le CSC sono state descritte per la prima volta nel 1994 e sono definite dalla loro capacità di auto-rinnovarsi e di differenziarsi, dando origine a tutti i diversi tipi di cellule cancerose che formano il tumore. Sebbene siano una frazione ridotta del tumore, le CSC sono considerate al vertice della gerarchia tumorale e sono la causa principale della resistenza ai trattamenti, della recidiva e della metastasi. Per studiare e isolare queste cellule, i ricercatori si basano sull’espressione di specifici marcatori sulla loro superficie, come CD133⁺, oppure utilizzando marcatori funzionali come l’aumentata attività dell’enzima Aldeide Deidrogenasi 1 (ALDH1) nelle CSC, o la sovraespressione del trasportatore ABC.
Le CSC possiedono caratteristiche che le rendono resistenti, come la capacità migliorata di riparare il DNA danneggiato, l’elevata espressione di proteine che impediscono la morte cellulare (anti-apoptotiche) e un ciclo cellulare più lento o uno stato di quiescenza (dormienza).
Recentemente si è iniziato a capire che la radio-resistenza non è causata unicamente dalle CSC già presenti nel tumore. Alcuni studi infatti hanno mostrato che le cellule tumorali non staminali, che sono radio-sensibili, possono de-differenziarsi in CSC, acquisendo così resistenza. Questo processo è spesso legato alla Transizione Epitelio-Mesenchimale (EMT). La radioterapia stessa può indurre l’EMT, trasformando le cellule tumorali non staminali in nuove CSC con elevate funzioni di resistenza. Di conseguenza, dopo un trattamento, sia le CSC preesistenti sia queste nuove CSC generate dalle radiazioni contribuiscono alla ricaduta del cancro.
2. Le CSC mostrano una funzione critica nella radio resistenza delle cellule tumorali
La radio-resistenza delle CSC è dovuta a meccanismi specifici che le proteggono dagli effetti dannosi delle radiazioni:

1. Riparazione del DNA potenziata: Le CSC mostrano una capacità superiore di riparare i danni al DNA indotti dalle radiazioni.
2. Rimozione dei Radicali Liberi: rispetto alle cellule non tumorigeniche, le CSC hanno una maggiore capacità di neutralizzare i radicali liberi, grazie a un’aumentata espressione dei sistemi di rimozione. Questo riduce il danno al DNA e la morte cellulare mediati dalle

Si ipotizza che anche diverse vie di segnalazione cellulare contribuiscano a conferire radio-resistenza alle CSC. Inoltre, anche il microambiente tumorale svolge un ruolo attivo molto importante in questo processo.
3. Origini delle CSC
L’EMT è un processo biologico di dedifferenziazione. Normalmente, è coinvolto nello sviluppo embrionale, dove le cellule perdono le caratteristiche epiteliali e ne acquisiscono di mesenchimali. Nei tumori (EMT oncogenica), questo processo è stato identificato in molti tipi di tessuto, inclusi esofago, mammella, colon, ovaio e tiroide.
Le cellule sottoposte a EMT oncogenica osservate nel cancro presentano caratteristiche simili a quelle sottoposte a EMT evolutiva, come morfologia fusiforme, perdita di polarità cellulare, disintegrazione delle giunzioni strette e aderenti, sotto regolazione dell’E-caderina (marker delle cellule epiteliali) e sovra regolazione di N-caderina e vimentina (marker mesenchimali) e un aumento della capacità migratoria e invasiva. Il processo di EMT trasforma il fenotipo epiteliale esibito dalle cellule tumorali in un fenotipo mesenchimale, dando origine a cellule più invasive, metastatiche e resistenti alla terapia. Pertanto, si ipotizza che l’EMT promuova la progressione e l’aggressività dei tumori e, in particolare, l’aumentata espressione dei marcatori EMT nei tumori è associata a metastasi a distanza e prognosi sfavorevole. Pertanto, questi risultati indicano un’associazione tra EMT e CSC.
I risultati della ricerca indicano fortemente un’associazione diretta tra EMT e la generazione di CSC:

1. Potenziale staminale: Le cellule che hanno subito l’EMT mostrano un potenziale di differenziazione multi-linea, simile a quello delle cellule staminali mesenchimali.
2. Staminalità in vitro: L’induzione sperimentale dell’EMT in cellule mammarie umane immortali porta all’espressione di marcatori di cellule staminali e a una maggiore capacità di formare mammosfere (una misura della staminalità in vitro).
3. Tumorigenicità: Le cellule epiteliali mammarie sottoposte a EMT si sono dedifferenziate in CSC. Queste cellule hanno mostrato una maggiore capacità di formare colonie e sfere tumorali (in vitro) e, ancora più importante, hanno formato tumori in modo più efficiente in modelli animali (in vivo) rispetto alle cellule che non avevano subito l’EMT.
4. Conferma Clinica: Uno studio clinico sul carcinoma tiroideo ha mostrato che in una forma aggressiva (carcinoma tiroideo anaplastico, ATC), vi era un’elevata espressione di nestina (un marcatore di cellule staminali) e l’assenza di E-caderina (marcatore epiteliale). Questo suggerisce che l’EMT è associata all’acquisizione di un fenotipo di cellule staminali anche nei pazienti.

In sintesi, i dati indicano che l’EMT non solo aumenta l’aggressività delle cellule tumorali, ma promuove attivamente la generazione di CSC a partire da cellule neoplastiche più differenziate, e talvolta persino da cellule epiteliali non tumorigeniche.
4. La radiazione induce l’EMT nel cancro
Numerosi studi recenti hanno confermato che la radioterapia, può effettivamente indurre l’EMT nelle cellule tumorali o causare cambiamenti che mimano questo fenomeno. Questi cambiamenti sono stati notati in diversi tipi di tumore, inclusi il carcinoma esofageo radio resistente, il carcinoma nasofaringeo e il carcinoma colorettale. L’induzione dell’EMT da parte delle radiazioni avviene attraverso l’attivazione di diverse vie di segnalazione cellulare. Per i ricercatori, i cambiamenti nel comportamento delle cellule tumorali che hanno subito l’EMT dopo la radioterapia sono particolarmente rilevanti. La scoperta più importante è che le cellule tumorali che acquisiscono il fenotipo mesenchimale (cioè quelle che subiscono l’EMT) diventano più resistenti alla terapia. Questo ha portato all’ipotesi che l’EMT indotta dalle radiazioni possa conferire radio resistenza a queste cellule, il che contribuisce alla potenziale recidiva del cancro dopo la radioterapia. Questa ipotesi è stata confermata in molti tipi di cancro. Per esempio, le cellule di cancro alla prostata che sviluppano EMT dopo la radioterapia diventano più resistenti alle radiazioni. Risultati simili sono stati documentati anche per il cancro al pancreas, il cancro al colon-retto, il cancro al seno e il cancro al polmone.
5. La radiazione induce la generazione di CSC
In generale, è noto che l’esposizione alle radiazioni porta a un arricchimento delle CSC, sia in studi in vitro che in vivo. Inizialmente, questo arricchimento era spiegato con l’ipotesi che la radiazione eliminasse le cellule tumorali adulte radiosensibili, lasciando le CSC, che sono naturalmente radioresistenti. Questa spiegazione era considerata ragionevole (ad esempio in studi su cancro alla prostata e cancro mammario).
Tuttavia, diversi tudi indicano che l’arricchimento potrebbe non essere l’unico meccanismo. È stata confermata l’esistenza di una vera e propria “generazione” di CSC indotta dalle radiazioni.

• Nel 2012, uno studio ha dimostrato che l’arricchimento di CSC mammarie dopo l’irradiazione era collegato all’induzione di proprietà staminali nelle cellule tumorali che prima non le avevano.
• Nello specifico, le cellule tumorali mammarie non staminali (cellule ALDH1−) esposte alle radiazioni hanno aumentato significativamente il numero di cellule ALDH1+ (un fenotipo CSC) in modo dipendente dalla dose.
• Queste CSC di nuova generazione indotte dalle radiazioni hanno mostrato caratteristiche tipiche delle CSC, come maggiore tumorigenicità, maggiore formazione di mammosfere e, soprattutto, resistenza alle radiazioni. Risultati simili sono stati osservati anche per le cellule di epatocarcinoma.

Questa capacità della radiazione di indurre la generazione di nuove CSC radioresistenti da cellule non staminali rappresenta una nuova interazione tra radiazioni e cancro. Questo fenomeno è ritenuto fondamentale per comprendere la radioresistenza del cancro. Sebbene la radioterapia sia efficace nell’uccidere la maggior parte delle cellule tumorali differenziate, la sopravvivenza delle CSC intrinseche e la generazione di nuove CSC radioresistenti contribuiscono alla recidiva e alla metastasi del cancro.
6. Conclusione
Studi precedenti hanno stabilito che la ricaduta e la metastasi del cancro sono dovute all’esistenza di CSC intrinseche e radio resistenti nel tessuto canceroso gerarchico. Ma prove recenti indicano che la radiazione converte le cellule tumorali non staminali in CSC, che mostrano una radio resistenza simile alle CSC intrinseche. Le cellule tumorali non staminali differenziate e radiosensibili, che dovrebbero essere uccise dalla radioterapia, sono in grado di sopravvivere al trattamento. Studi futuri che indagano questa trasformazione potrebbero portare allo sviluppo di approcci terapeutici che bloccano la generazione di CSC indotte, migliorando l’efficacia del trattamento radioterapico nel lungo periodo.

Traduzione articolo

Riassunto
La radio resistenza rimane un ostacolo importante per il trattamento del cancro mediante radioterapia. Studi precedenti hanno dimostrato che la radio resistenza del cancro è dovuta all’esistenza di cellule staminali cancerose (CSC) intrinseche, che rappresentano una sottopopolazione cellulare piccola ma radioresistente che esiste nei tumori eterogenei. Al contrario, le cellule tumorali non staminali sono considerate radiosensibili e quindi facili da uccidere. Tuttavia, studi recenti hanno rivelato che in condizioni di stress indotto da radiazioni, le cellule tumorali non staminali teoricamente radiosensibili possono subire dedifferenziazione, acquisendo successivamente i fenotipi e le funzioni delle CSC, inclusa l’elevata resistenza alla radioterapia. Questo indica che la radiazione può portare direttamente alla generazione di nuove CSC dalle cellule tumorali non staminali. Questi risultati suggeriscono che, oltre alle CSC intrinseche, anche le cellule tumorali non staminali possono contribuire alla ricaduta e alla metastasi del cancro in seguito alla trasformazione in CSC. Questa revisione mira a indagare la generazione di CSC indotta dalle radiazioni, la sua associazione con la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) e la sua importanza per quanto riguarda la radio resistenza del cancro.

File pdf della traduzione di MUT016 Li et al. (2016) “Le radiazioni inducono la generazione di cellule staminali tumorali: un nuovo meccanismo per la radioresistenza del cancro – Radiation induces the generation of cancer stem cells: A novel mechanism for cancer radioresistance” Oncology Letters, 12(5):3059–3065