L’agobiopsia promuove la metastasi polmonari del cancro al seno: uno studio sperimentale – Core needle biopsy promotes lung metastasis of breast cancer: An experimental study

BIOPSIE, CHIRURGIA E RECIDIVE
La biopsia al seno può influenzare la diffusione del tumore?
La biopsia tramite ago (CNB) è oggi lo standard per la diagnosi del tumore al seno, ma quali sono i suoi effetti biologici a lungo termine? Questo studio di Fu et al. pubblicato nel 2018 su Molecular and Clinical Oncology, condotto su animali ha analizzato il legame tra questa procedura e la formazione di metastasi polmonari.
I risultati della ricerca sono:
✅ Maggiore diffusione: Nello studio, i topi sottoposti a biopsia hanno mostrato un numero significativamente più alto di noduli metastatici nei polmoni rispetto al gruppo di controllo.
✅ Il ruolo della genetica (EMT): Il trauma meccanico causato dall’ago sembra attivare una “catena di comando” genetica (via TGF-β1/SOX4/Ezh2) che trasforma le cellule tumorali, rendendole capaci di staccarsi dal tumore primario e viaggiare nel sangue verso altri organi.
✅ Staminalità: Le cellule tumorali epiteliali sarebbero sottoposte a stimoli (attivazione di SOX4) che promuovono la loro trasformazione in cellule staminali tumorali.
✅ Impatto sul sistema immunitario: I ricercatori hanno osservato una tendenza alla riduzione delle cellule Natural Killer (NK), le nostre “sentinelle” anti-tumore, suggerendo che la biopsia potrebbe creare un ambiente che aiuta il cancro a sfuggire alle difese dell’organismo.

Argomento: protocolli oncologici
Sezione: altre letture
Autore: Fu et al.
Data: 2018
Rivista: Molecular and Clinical Oncology 2018 Dec 5;10(2):253–260
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.3892/mco.2018.1784
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2026/03/03/fu-et-al-2018/
PANORAMICA AUDIO/VIDEO (IA): https://youtu.be/PB7YKlmzjmY
PRESENTAZIONE (IA): https://youtu.be/rDoD-m9b-2Q
Parole chiave: cancro al seno, metastasi polmonari, biopsia, transizione epitelio-mesenchimale, topo
Tumore: carcinoma mammario
Traduzione: l’articolo è stato tradotto tutto. Le sezioni “Materiali e Metodi” e “Risultati” sono state semplificate e presentate per punti.

Punti di interesse:
Introduzione. Il tumore al seno è la principale causa di mortalità oncologica tra le donne, principalmente a causa della sua capacità di diffondersi (metastasi). Sebbene la diagnosi precoce sia fondamentale per migliorare la prognosi, l’uso della biopsia tramite ago (CNB), l’attuale standard diagnostico, rimane controverso poiché alcuni studi suggeriscono che possa aumentare il rischio di recidiva locale e metastasi a distanza.
Nella pratica clinica, è stato riscontrato che l’intervento chirurgico, compresa la biopsia escissionale, è associato ad un tasso più elevato di recidiva locale e metastasi linfonodali, e che il trauma chirurgico può favorire la crescita e la metastasi del tumore originario. Il meccanismo sottostante può coinvolgere una serie di interazioni tra le cellule tumorali e la matrice extracellulare.
La transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) è un processo biologico che comporta la transizione delle cellule epiteliali a un fenotipo mesenchimale ed è importante per l’invasione e la metastasi del cancro ed è strettamente associata ad esiti clinici sfavorevoli. Dopo l’EMT, le cellule tumorali primarie possono staccarsi, migrare nei vasi sanguigni, diventare cellule tumorali circolanti e colonizzare organi distanti, dove il tumore completa la transizione da mesenchimale a epiteliale e le cellule proliferano portando alla formazione di metastasi. L’EMT è regolata da diverse vie di segnalazione, tra cui quella del TGF-β. Recentemente, è stato scoperto che il fattore di trascrizione SOX4 gioca un ruolo cruciale regolando il gene Ezh2, agendo come un “regolatore principale” dell’invasività tumorale. Lo studio si propone di verificare se la biopsia promuova effettivamente la metastasi polmonare attivando la via TGF-β/SOX4/Ezh2. Per farlo, i ricercatori hanno creato un modello sperimentale utilizzando cellule tumorali 4T1 in topi BALB/c, con l’intento di fornire basi scientifiche per valutare meglio la sicurezza e l’efficacia delle procedure diagnostiche e chirurgiche.
Materiali e metodi. I ricercatori hanno utilizzato 30 topi femmina (BALB/c) sani, mantenuti in condizioni controllate e alimentati secondo standard specifici. Per simulare il tumore, hanno iniettato nelle loro ghiandole mammarie delle cellule di cancro al seno (linea 4T1). Hanno poi atteso circa tre settimane affinché il tumore crescesse fino a una dimensione di circa 6 mm. I topi sono stati divisi in due gruppi da 15 esemplari ciascuno: con e senza biopsia. Sette giorni dopo la biopsia, a tutti gli animali è stato rimosso chirurgicamente il tumore alla mammella per evitare recidive locali e osservare solo la diffusione a distanza. Nei giorni successivi, i ricercatori hanno misurato settimanalmente le dimensioni dei tumori, monitorato la salute generale degli animali ed esaminato i polmoni dopo 45 giorni per contare e misurare eventuali noduli metastatici al microscopio.
A livello molecolare e immunitario, sono state usate tecniche per misurare quanto fossero attivi alcuni geni (TGF-β1, SOX4 e Ezh2) legati alla capacità del tumore di trasformarsi e diffondersi, e per contare le cellule NK (Natural Killer) estratte dalla milza, ovvero le cellule del sistema immunitario che hanno il compito di distruggere le cellule tumorali.
Tutti i dati raccolti sono stati analizzati con software statistici (come SPSS) per confermare se i risultati ottenuti fossero scientificamente significativi o dovuti al caso.
Risultati. Il modello di tumore al seno nei topi è stato stabilito con successo 14 giorni dopo l’iniezione delle cellule cancerose. Sette giorni dopo la biopsia, i ricercatori hanno osservato che il volume del tumore nel gruppo sottoposto alla procedura di biopsia era superiore rispetto al gruppo di controllo, ma questa differenza non è risultata statisticamente significativa.
Tutti gli animali hanno sviluppato metastasi ai polmoni, ma il gruppo sottoposto a biopsia presentava un numero di noduli tumorali significativamente più alto (35 noduli) rispetto al gruppo che non l’aveva subita (24 noduli). L’analisi al microscopio ha confermato che si trattava di tumori invasivi con cellule in rapida divisione.
È stato osservato che l’attività dei geni TGF-β1, SOX4 e Ezh2, legati alla diffusione del cancro e all’aumento della staminalità tumorale, era aumentata in modo significativo nel tumore primario al seno dei topi che avevano subito la biopsia.
L’analisi delle cellule Natural Killer (NK) nella milza ha mostrato che la loro percentuale è aumentata in entrambi i gruppi nelle due settimane successive all’operazione. Nonostante ciò, i topi sottoposti a biopsia avevano costantemente una quantità di cellule NK leggermente inferiore rispetto a quelle non sottoposte alla procedura.
Discussione. La biopsia tramite ago (CNB), pur essendo utilizzata per la diagnosi, può influenzare negativamente la progressione della malattia nel modello animale studiato.

– Aumento delle Metastasi a Distanza: I risultati confermano che la biopsia aumenta significativamente l’incidenza di metastasi non solo ai polmoni, ma anche ai linfonodi e al cuore nelle cavie. Sebbene la biopsia sia utile per la diagnosi precoce, il trauma meccanico dell’ago potrebbe favorire la dispersione delle cellule tumorali nel sistema circolatorio.

– Soppressione del Sistema Immunitario: i risultati indicano che la biopsia sembra indurre uno stato di immunosoppressione. È stato osservato che:

• Il numero di cellule Natural Killer (NK) nella milza diminuisce dopo la biopsia, riducendo la capacità dell’organismo di attaccare il tumore.
• Si crea un microambiente tumorale che favorisce la crescita delle metastasi, probabilmente a causa di reazioni infiammatorie e del reclutamento di cellule che inibiscono la risposta immunitaria (come le MDSC).

– Attivazione del processo EMT (meccanismo molecolare): Il punto centrale è l’attivazione della Transizione Epitelio-Mesenchimale (EMT) attraverso la via di segnalazione TGF-β1/SOX4/Ezh2:

• TGF-β1: L’infiammazione causata dall’ago aumenta i livelli di questa proteina, che agisce come segnale per dare il via alla diffusione.
• SOX4: Questo gene promuove l’invasività. Studi precedenti hanno dimostrato che l’espressione di SOX4 è associata ad alti tassi di metastasi in pazienti con linfonodi negativi in fase iniziale, ed è espresso in pazienti con cancro al seno triplo negativo, il che lo rende un marcatore di prognosi sfavorevole
• Ezh2: Lavorando insieme a SOX4, questo enzima facilita il distacco delle cellule dal tumore originale, permettendo loro di entrare nel sangue come “cellule tumorali circolanti”.

– Trasformazione delle cellule epiteliali tumorali in cellule staminali tumorali: SOX4 Oltre ad attivare la via di segnalazione del TGF-β1, SOX4 può anche trasformare le cellule epiteliali tumorali in cellule staminali tumorali. Pertanto, SOX4 aumenta la proporzione di cellule staminali del cancro al seno.

Conclusioni. In conclusione, i ricercatori suggeriscono che, sebbene la biopsia sia utilizzata per la diagnosi, essa può creare un microambiente pro-metastatico. Lo studio conferma il ruolo chiave delle molecole legate all’EMT (come SOX4 ed Ezh2) come potenziali biomarcatori per prevedere il rischio di metastasi e sottolinea la necessità di valutare attentamente l’impatto biologico delle manovre chirurgiche e diagnostiche sulla progressione del cancro.

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APPROFONDIMENTO: I GENI TGF-β1, SOX4 e Ezh2

Questi geni sono attori chiave in un processo biologico chiamato transizione epitelio-mesenchimale (EMT), che permette alle cellule del tumore al seno di diventare più invasive e di diffondersi (metastatizzare) in altri organi, come i polmoni.
Nello studio di Fu et al. (2018) l’espressione di questi tre geni è risultata significativamente aumentata (upregolata) nel tumore primario in seguito a una biopsia tramite ago (CNB), suggerendo che il trauma fisico possa attivare questa via molecolare favorendo la progressione del cancro.

TGF-β1 (Transforming Growth Factor-β1)

• Cos’è: È una citochina appartenente alla superfamiglia del fattore di crescita trasformante β.
• Funzione: Agisce come una molecola segnale che attiva complessi percorsi di comunicazione cellulare.
• Ruolo nel cancro: Facilita l’insorgenza della metastasi attraverso la mediazione del processo EMT. I cambiamenti infiammatori causati dalla biopsia possano indurre un aumento di TGF-β1, creando un microambiente favorevole alla diffusione del tumore. Inoltre, può inibire l’attività antitumorale delle cellule del sistema immunitario (cellule NK).

SOX4

• Cos’è: È un fattore di trascrizione, ovvero una molecola che agisce direttamente sul DNA promuovendo la trascrizione di geni specifici.
• Funzione: È considerato un “regolatore principale” dell’EMT. Agisce controllando l’espressione del gene Ezh2 e partecipando a modifiche epigenetiche.
• Ruolo nel cancro: La sua attivazione non solo promuove la migrazione delle cellule tumorali, ma può anche trasformare le cellule epiteliali cancerose in cellule staminali tumorali, che sono più resistenti e aggressive. Alti livelli di SOX4 sono associati a una prognosi infausta e a un alto tasso di metastasi, specialmente nel cancro al seno triplo negativo.

Ezh2 (Enhancer of Zeste homolog 2)

• Cos’è: È un enzima (istone metiltransferasi) che rappresenta l’omologo umano di un gene presente nel moscerino della frutta (Drosophila).
• Funzione: Possiede un’attività enzimatica che modifica la struttura delle proteine attorno a cui è avvolto il DNA (istoni), influenzando l’espressione genetica senza cambiare la sequenza del DNA (modifica epigenetica H3K27me3).
• Ruolo nel cancro: Viene attivato da SOX4 e promuove l’invasività del tumore inibendo l’espressione di molecole di adesione come l’E-caderina; quando le cellule perdono questa “colla” che le tiene unite, possono staccarsi dal tumore originale e viaggiare nel sangue. È considerato un potenziale biomarcatore per le metastasi.

La via TGF-β1/SOX4/Ezh2

Questi tre elementi formano una catena di comando: il TGF-β1 stimola l’attivazione di SOX4, il quale a sua volta aumenta la presenza di Ezh2. Questo asse molecolare trasforma le cellule tumorali da una forma statica (epiteliale) a una forma mobile e invasiva (mesenchimale), facilitando la loro migrazione dal seno verso i polmoni.

File pdf della traduzione semplificata di Fu et al. (2018) “L’agobiopsia promuove la metastasi polmonari del cancro al seno: uno studio sperimentale – Core needle biopsy promotes lung metastasis of breast cancer: An experimental study” Molecular and Clinical Oncology 2018 Dec 5;10(2):253–260