La ridotta produzione di somatostatina correlata all’ipermetilazione del promotore favorisce la proliferazione cellulare incontrollata nel cancro del colon-retto – Promoter Hypermethylation-Related Reduced Somatostatin Production Promotes Uncontrolled Cell Proliferation in Colorectal Cancer

Epigenetica, somatostatina e il carcinoma del colon retto.

Questo studio analizza il ruolo della somatostatina (SST) nello sviluppo del tumore del colon-retto, evidenziando come la sua produzione diminuisca drasticamente nelle cellule cancerose rispetto ai tessuti sani. Attraverso analisi molecolari, i ricercatori hanno scoperto che questa riduzione è causata dalla ipermetilazione del promotore del gene SST, un meccanismo epigenetico che ne silenzia l’espressione. I risultati indicano che la carenza di questo peptide favorisce la proliferazione cellulare incontrollata, tipica della progressione tumorale. Parallelamente, lo studio dimostra che l’uso di l’octreotide, un analogo sintetico della somatostatina, è in grado di inibire la crescita delle cellule maligne e indurre l’apoptosi. In conclusione, lo studio suggerisce che la perdita di somatostatina sia un fattore chiave nella carcinogenesi del tumore al colon-retto, aprendo nuove prospettive terapeutiche.

Codice: SST012
Autore: Leiszter et al.
Data: 2015
Rivista: PLoS ONE 10(2): e0118332
Argomento: somatostatina
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118332
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2026/05/19/sst012-leiszter-et-al-2015/
PANORAMICA VIDEO (IA): https://youtu.be/FN5gx6BMG6g
Parole chiave: Somatostatina, octreotide, recettori somatostatina, carcinoma colon retto, metilazione, epigenetica, promotore, apoptosi, proliferazioneTumore: carcinoma colon retto
Traduzione: l’articolo è stato tradotto in tutte le sue parti ma con semplificazioni nelle sezioni “Materiali e Metodi” e “Risultati”

Punti di interesse: La somatostatina (SST), un peptide regolatore-inibitore, ha un effetto notevole sulla funzione gastrointestinale. Sopprime la motilità gastrointestinale e la contrazione della cistifellea, inibisce la secrezione esocrina intestinale, regola l’assorbimento intestinale dei nutrienti e il flusso sanguigno e diminuisce la proliferazione epiteliale. Inoltre la SST inibisce il rilascio di diversi ormoni (ad es. GH, TSH, insulina, ormoni intestinali), è un neurotrasmettitore e neuromodulatore e contribuisce all’equilibrio idrico. Oltre a questi effetti fisiologici endocrini e paracrini/autocrini, la somatostatina (SST) può inibire direttamente la proliferazione cellulare e indurre l’apoptosi tramite la segnalazione del recettore della somatostatina (SSTR).
La SST è prodotta principalmente nel sistema nervoso centrale e periferico, nel pancreas endocrino e nell’intestino. Viene sintetizzata a partire da un precursore che viene elaborato in due forme bioattive: SST-14 e SST-28. L’SST-28 è sintetizzato nella mucosa intestinale, che è la più grande fonte periferica del peptide. Le principali cellule produttrici di SST nel tratto gastrointestinale sono le cellule δ della mucosa nell’epitelio intestinale, le cellule D nell’antro gastrico e nel pancreas e i neuroni intrinseci lungo il tratto digerente. Il rilascio di somatostatina può essere stimolato e inibito da diversi ormoni, neuropeptidi, neurotrasmettitori, citochine, fattori di crescita e nutrienti.
I cinque recettori della somatostatina (SSTR1, SSTR2/SSTR2A, SSTR2B/, SSTR3, SSTR4, SSTR5) noti, codificati da cinque geni umani, sono tipici recettori accoppiati a proteine G (GPCR). In seguito al legame della somatostatina ai suoi recettori, diverse funzioni cellulari vengono modulate attraverso molteplici vie di segnalazione dipendenti dalle proteine G. A seconda del sottotipo di recettore e della localizzazione tissutale, vengono attivate vie di segnalazione differenti.
La somatostatina esercita un ruolo critico diretto nella regolazione della crescita cellulare. Può inibire direttamente la proliferazione epiteliale e indurre l’apoptosi (morte cellulare programmata). Inoltre, agisce indirettamente inibendo l’angiogenesi, modulando il sistema immunitario e frenando il rilascio di fattori di crescita come il GH e l’IGF-1.
In precedenti studi degli autori di questa ricerca era emerso che sia la mucosa dei bambini che il tessuto tumorale mostrano un’elevata proliferazione cellulare; tuttavia, mentre nei giovani questa crescita è controllata e bilanciata, nel carcinoma del colon-retto (CRC) diventa sregolata. Lo scopo di questa ricerca era di analizzare la produzione locale di SST (a livello di mRNA e proteine) durante l’invecchiamento e la carcinogenesi. Si proponeva inoltre di testare gli effetti dell’octreotide (un analogo sintetico della SST) sulla linea cellulare tumorale Caco-2 e di indagare se lo “spegnimento” del gene SST fosse causato da un meccanismo epigenetico, ovvero l’ipermetilazione del promotore.
La ricerca ha dimostrato che:
1) I livelli di espressione dell’mRNA della somatostatina (SST) non hanno mostrato variazioni significative durante il normale invecchiamento confrontando i campioni di bambini sani con quelli di adulti sani. Tuttavia, l’espressione genica è risultata significativamente ridotta nel carcinoma del colon-retto (CRC) rispetto ai campioni di adulti sani.
2) Il trattamento delle cellule di adenocarcinoma colico (Caco-2) con l’octreotide (un analogo della somatostatina) ha indotto un aumento significativo della frammentazione del DNA (popolazione Sub-G1), segno di apoptosi, dopo 48 ore. Questo effetto è risultato dose dipendente.
3) La metilazione del promotore del gene SST aumenta sia durante il normale invecchiamento che durante la carcinogenesi. Il valore più basso di metilazione è stato osservato nell’epitelio colico dei bambini, dove la proliferazione cellulare è aumentata ma controllata. Al contrario, nel carcinoma del colon-retto, dove la crescita cellulare è disregolata, la metilazione della SST è risultata significativamente più elevata.
La ricerca suggerisce che la produzione di somatostatina epiteliale significativamente ridotta può contribuire alla proliferazione cellulare accelerata e disregolata nel CRC. Ciò è stato supportato dall’inibizione della crescita delle cellule tumorali e dall’induzione dell’apoptosi determinate dal trattamento con analoghi della somatostatina. I ridotti livelli di somatostatina sono associati ad un cambiamento epigenetico (controllo di trascrizione del gene), ovvero all’ipermetilazione del promotore del gene SST. Sono necessarie ulteriori indagini per testare gli analoghi della somatostatina e i composti demetilanti come potenziali agenti terapeutici contro il cancro del colon-retto sporadico.

File pdf della traduzione semplificata di SST012 Leiszter et al. 2015 “La ridotta produzione di somatostatina correlata all’ipermetilazione del promotore favorisce la proliferazione cellulare incontrollata nel cancro del colon-retto – Promoter Hypermethylation-Related Reduced Somatostatin Production Promotes Uncontrolled Cell Proliferation in Colorectal Cancer”. PLoS ONE 10(2): e0118332