L’ormone della crescita non ipofisario consente alle cellule del colon di eludere la senescenza – Non-pituitary growth hormone enables colon cell senescence evasion

Il GH prodotto localmente (non pituitario) inganna la senescenza e il sistema immunitario

Questa ricerca di autori russi pubblicata nel 2024 su Aging Cell analizza come l’ormone della crescita non ipofisario (npGH), prodotto localmente, agisca per favorire la trasformazione cellulare nel colon di cellule senescenti. Attraverso esperimenti su cellule umane e organoidi intestinali, gli studiosi hanno dimostrato che il npGH sopprime la proteina p53 (il freno della divisione cellulare), permettendo alle cellule senescenti di evadere l’arresto del ciclo cellulare e riprendere a proliferare. In questo processo viene promossa la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) e l’aumento della motilità cellulare, facilitando lo sviluppo di metastasi in modelli murini. Questi meccanismi permettono così a cellule con DNA danneggiato entrate in senescenza e pronte per essere eliminate dal sistema immunitario, di eludere il blocco alla loro proliferazione, acquisire caratteristiche di staminalità, proliferare e migrare, portandosi dietro tutto il loro bagaglio di danni al DNA, e potenzialmente trasformarsi in tumori. Questo studio rivela un ruolo precedentemente sconosciuto dell’ormone della crescita locale nel favorire la tumorigenesi associata all’invecchiamento cellulare e ai danni al DNA.

Codice: GH013
Autore: Chesnokova et al.
Data: 2024
Rivista: Aging Cell 23, e14193
Argomento: ormone della crescita (GH)
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.1111/acel.14193
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2026/06/08/gh013-chesnokova-et-al-2024/
PANORAMICA VIDEO (IA): https://youtu.be/dHHBe2kVrxM
Parole chiave: danni al DNA, ormone della crescita GH, senescenza, fenotipo secretorio associato alla senescenza, p53, colon, chemochine
Tumore: cancro al colon
Traduzione: le sezioni “Materiali e Metodi” e “Risultati” sono tate semplificate e riassunte.

Punti di interesse: Sebbene siamo abituati a pensare al GH come a un ormone prodotto dalla ghiandola pituitaria per la crescita scheletrica e il metabolismo, ne esiste una seconda versione prodotta localmente nei tessuti periferici, chiamata npGH (ormone della crescita non pituitario). Esiste una differenza cruciale legata all’età: mentre i livelli di GH nel sangue diminuiscono con il passare degli anni, la produzione locale di npGH nel colon aumenta significativamente con l’invecchiamento e in risposta ai danni cellulari. Quando le cellule subiscono danni gravi (a causa dell’invecchiamento dei telomeri, radiazioni, chemioterapia o oncogeni), entrano in uno stato di senescenza. La senescenza serve inizialmente a fermare la proliferazione di cellule potenzialmente cancerose. Con l’età, i tessuti accumulano queste cellule senescenti, che non necessariamente muoiono ma rimangono attive, alterando negativamente il microambiente circostante e contribuendo al declino delle funzioni dei tessuti.
Le cellule senescenti acquisiscono un fenotipo secretorio particolare, chiamato fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Esse rilasciano un “cocktail” di molecole, tra cui, proteine e citochine come IL1β, IL6 e la chemochina CXCL1. Questi segnali servono per attirare il sistema immunitario che a sua volta dovrebbe eliminare le cellule vecchie e danneggiate, ma possono anche spingere le cellule sane vicine a invecchiare o a trasformarsi in tumori.
Sebbene la senescenza sia stata storicamente considerata un arresto irreversibile della crescita, prove recenti indicano che alcune cellule possono evadere questo blocco. Questo è estremamente pericoloso perché le cellule che riprendono a dividersi portano con sé danni al DNA non riparati, diventando così vulnerabili a mutazioni oncogeniche e trasformazioni tumorali.
Lo studio si concentra su come il GH prodotto localmente sia un componente chiave del fenotipo secretorio associato alla senescenza o SASP. I risultati di questo studio possono essere riassunti come segue:

• 1) La chemochina CXCL1 che normalmente dovrebbe richiamare le cellule immunitarie per eliminare le cellule danneggiate sia in realtà responsabile dell’induzione del npGH nelle cellule del colon.
• 2) Il npGH, a sua volta, agisca spegnendo la proteina p53, il freno della crescita, permettendo alle cellule di scappare dalla senescenza. Le cellule che superano la senescenza grazie al GH assumono caratteristiche simili a cellule staminali e diventano più inclini a muoversi (migrazione), un passo fondamentale verso la trasformazione tumorale.
• 3) Il npGH blocca la riparazione del DNA nelle cellule vicine, creando un ambiente ideale per lo sviluppo di metastasi e tumori aggressivi. Il GH secreto dalle cellule senescenti non agisce solo sulla cellula stessa, ma influenza anche quelle vicine (effetto paracrino). In esperimenti di co-coltura e su organoidi (mini-organi 3D), il GH ha spinto le cellule sane vicine a moltiplicarsi e, contemporaneamente, ha accumulato danni nel loro DNA spegnendo i meccanismi di riparazione. Nei test sui topi, le cellule che avevano evitato la senescenza grazie al GH hanno formato quattro volte più metastasi rispetto alle cellule di controllo.
• 4) Esiste un meccanismo di controllo (feedback): se da un lato CXCL1 accende il GH, dall’altro il GH agisce per spegnere CXCL1 e altre molecole infiammatorie (come IL1β e IL6). Lo fa bloccando NFκB, un interruttore molecolare chiave dell’infiammazione. Questo suggerisce che il GH modifichi il fenotipo secretorio associato alla senescenza, rendendolo meno capace di attirare le cellule del sistema immunitario e permettendo così alle cellule senescenti di sopravvivere e trasformarsi in tumori senza essere eliminate.
• 5) I risultati ottenuti in laboratorio sono stati confermati negli animali. Nei topi con eccesso di ormone della crescita circolante, i livelli di CXCL1 nel colon erano molto bassi. Al contrario, nei topi privi del recettore del GH (GHRKO), i livelli di CXCL1 e dell’interruttore infiammatorio NFκB erano significativamente più alti. Questo conferma che il GH agisce come un potente regolatore dell’infiammazione locale nel colon, favorendo un ambiente che permette alle cellule danneggiate di sfuggire ai controlli naturali dell’organismo.

In sintesi, i ricercatori in questo studio offrono nuove prospettive per comprendere il ruolo del GH prodotto localmente nella regolazione del microambiente epiteliale nel colon. I risultati rivelano un ruolo precedentemente sconosciuto dell’ormone della crescita locale nel favorire la tumorigenesi associata all’invecchiamento e ai danni al DNA.

File pdf della traduzione semplificata di GH013 Chesnokova et al. (2024) “L’ormone della crescita non ipofisario consente alle cellule del colon di eludere la senescenza – Non-pituitary growth hormone enables colon cell senescence evasion” Aging Cell 23, e14193