Il GH locale non pituitario viene indotto dalla senescenza e facilita il danno epiteliale – Local non-pituitary growth hormone is induced with aging and facilitates epithelial damage

Questo studio analizza come l’ormone della crescita prodotto localmente nel colon venga indotto dall’accumulo di danni al DNA tipico dell’invecchiamento, ma causato dall’esposizione di tutta una serie di fattori come farmaci tossici, radiazioni ionizzanti, tossicità ambientale, terapie come la chemioterapia e radioterapia. I ricercatori hanno osservato che questo ormone agisce direttamente sulle cellule per indebolire le loro difese naturali, sopprimendo la proteina protettiva p53 e ostacolando i meccanismi di riparazione del genoma. Attraverso esperimenti condotti su tessuti umani, mini-organi coltivati in laboratorio e modelli animali, è emerso che l’aumento di questo ormone crea un ambiente favorevole alla proliferazione di cellule danneggiate, aumentando potenzialmente il rischio di neoplasie. Al contrario, i modelli animali privati della segnalazione di questo ormone nel colon non mostrano lo stesso accumulo di danni genetici con l’avanzare dell’età. In tessuti umani, biopsie prelevate prima e dopo trattamenti chemio e radio terapici è stato dimostrato l’aumento dei danni del DNA e l’aumento di GH di produzione locale, confermando che le terapie che danneggiano il DNA stimolano la produzione dell’ormone, portando quindi ad un aumento dell’aggressività tumorale. Un’espressione aumentata di GH è stata osservata anche nei fibroblasti associati al tumore dopo il danno al DNA, indicando che questi risultati probabilmente non sono specifici per tipo cellulare. In conclusione, la ricerca suggerisce che il targeting della segnalazione del GH per bloccare gli effetti autocrini/paracrini del GH locale potrebbe rivelarsi utile per impedire il danno al DNA epiteliale correlato all’età e, in definitiva, migliorare la progressione delle patologie epiteliali legate all’età. Tale approccio potrebbe anche giovare ai pazienti oncologici sottoposti a terapie che danneggiano il DNA, nei quali le alterazioni del campo epiteliale generate dall’azione autocrina/paracrina del npGH possono danneggiare il tessuto normale circostante. Infine, la somministrazione a lungo termine di GH potrebbe indurre la segnalazione del recettore del GH (GHR) e comportare il rischio di danni al DNA delle cellule epiteliali, nonché la potenziale attivazione di lesioni proliferative occulte.

Codice: GH014
Autore: Chesnokova et al.
Data: 2021
Rivista: Cell Reports 37(11): 110068
Argomento: ormone della crescita GH
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110068
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2026/06/30/gh014-chesnokova-et-al-2021/
PANORAMICA VIDEO (IA): https://youtu.be/tihuToKDQvA
Parole chiave: organoidi intestinali umani tridimensionali; risposta al danno del DNA; riparazione del DNA; ormone della crescita; topi knockout per il recettore dell’ormone della crescita; epitelio del colon umano
Tumore: carcinoma del colon
Traduzione: l’articolo è stato tradotto in tutte le sue sezioni, ma con molte semplificazioni

Punti di interesse
Con il passare degli anni, nelle cellule umane e animali aumentano le rotture dei filamenti di DNA. Se questi danni non vengono riparati correttamente, possono causare mutazioni, instabilità dei cromosomi e la morte o l’invecchiamento precoce delle cellule. Normalmente, la proteina ATM rileva i danni e attiva la p53 (il guardiano del genoma) per riparare la cellula. Tuttavia, con l’età, l’attività di queste proteine diminuisce, rendendo le cellule più fragili e inclini a diventare tumorali. La produzione di GH da parte dell’ipofisi cala con l’età, e molti studi dimostrano che ridurre i segnali di questo ormone allunga la vita e protegge dalle malattie. Al contrario, livelli troppo alti di GH sono associati a una vita più breve e a un maggior numero di danni genetici, come osservato nei pazienti con acromegalia. Gli autori ipotizzano che nel colon invecchiato il danno iniziale al DNA stimoli la produzione di un ormone della crescita locale, non pituitario, (npGH). Questo ormone creerebbe un circolo vizioso, bloccando ulteriormente la proteina p53 e impedendo la riparazione del DNA. Lo studio mira a dimostrare che l’npGH locale crea un ambiente favorevole allo sviluppo di tumori nel colon anziano.
I principali risultati sono i seguenti:

• Il danno al DNA e l’ormone npGH aumentano nel colon umano con l’invecchiamento. Analizzando campioni di colon umano, i ricercatori hanno scoperto che il danno al DNA è molto più frequente nelle persone di mezza età e negli anziani rispetto ai giovani. Parallelamente, l’ormone della crescita locale (npGH), quasi assente nei giovani (2%), viene rilevato significativamente di più con l’avanzare dell’età (16-17%), indicando che l’invecchiamento del colon porta a un accumulo di danni genetici e a una maggiore produzione di questo ormone.
• L’attivazione della risposta al danno del DNA (DDR) induce l’npGH nel colon umano e murino. Per verificare se il danno al DNA fosse la causa dell’aumento di GH, gli scienziati hanno trattato dei topi con una sostanza (nutlin3) che simula uno stress cellulare, osservando un aumento dell’ormone nel colon. Inoltre, in pazienti con tumore al colon, i livelli di GH sono aumentati drasticamente dopo radioterapia o chemioterapia, confermando che le terapie che danneggiano il DNA stimolano la produzione dell’ormone.
• La DDR attiva l’espressione di GH in vitro. Utilizzando farmaci che rompono il DNA (come l’etoposide) su diverse cellule del colon in laboratorio, i ricercatori hanno confermato l’induzione dell’ormone. Questo GH prodotto localmente è risultato funzionalmente attivo, poiché capace di attivare segnali biologici interni (come la proteina pSTAT5).
• Le cellule epiteliali che subiscono danni al DNA secernono GH. I ricercatori hanno scoperto che le cellule danneggiate non solo producono GH, ma lo espellono all’esterno. Questo significa che l’ormone può influenzare sia la cellula stessa (effetto autocrino) che le cellule sane circostanti (effetto paracrino), esponendo l’intero tessuto ai suoi effetti.
• Il GH autocrino/paracrino sopprime la p53 nelle cellule del colon umano. Aumentando artificialmente il GH in cellule e organoidi (mini-organi), gli scienziati hanno osservato che i livelli di p53 (la proteina “guardiana” che previene i tumori, determinando il blocco del ciclo cellulare e l’attivazione dei meccanismi di riparazione) crollano drasticamente. Senza questa protezione, le cellule iniziano a moltiplicarsi in modo eccessivo. Al contrario, bloccando il GH, la crescita anomala delle cellule si arresta.
• Effetti paracrini del GH nel dispositivo “Colon Intestine-Chip”. Utilizzando un chip tecnologico che mima l’intestino, si è visto che il GH rilasciato da alcune cellule (fibroblasti) colpisce le cellule epiteliali vicine, riducendo le loro proteine protettive (p53 e p21) e aumentando significativamente il loro accumulo di danni al DNA.
• Il GH autocrino/paracrino sopprime la DDR. In presenza di eccesso di GH, il sistema di allarme della cellula (la risposta al danno del DNA o DDR) smette di funzionare correttamente. L’ormone impedisce l’attivazione di proteine chiave come ATM e DNA-PKcs, che dovrebbero segnalare alla cellula la necessità di riparare il proprio codice genetico.
• Il GH autocrino/paracrino attenua la riparazione del DNA. I ricercatori hanno misurato l’efficienza dei due principali sistemi di “manutenzione” del DNA (NHEJ e HR). L’eccesso di ormone ha causato un crollo dell’efficienza di riparazione (fino a circa il 39% in meno per il sistema più preciso), rendendo la cellula incapace di correggere i propri errori genetici.
• Il GH autocrino/paracrino aumenta i danni al DNA non riparati. A causa del blocco dei sistemi di allarme e riparazione, le cellule con alti livelli di GH finiscono per accumulare molti più danni endogeni al DNA rispetto alle cellule normali. Questo crea una situazione di instabilità genetica permanente.
• Il GH è indotto in organoidi intestinali umani 3D invecchiati e attenua la DDR. Coltivando “mini-organi” in laboratorio per diversi mesi, i ricercatori hanno riprodotto i segni della vecchiaia (telomeri corti, aumento di p16). In questi organoidi “vecchi” si è verificato un naturale aumento di GH associato a una perdita di p53 e a un fallimento dei meccanismi di riparazione. Bloccando il GH in questi tessuti anziani, i danni al DNA sono diminuiti e la p53 è tornata a salire.
• La carenza di segnale del GH riduce il danno al DNA del colon nei topi anziani. Per confermare i dati, sono stati studiati topi anziani di 24 mesi. Mentre i topi normali mostravano colon pieni di danni genetici, quelli privi del recettore per il GH (sia in tutto il corpo che solo nel colon) erano protetti: il loro colon presentava pochissimi danni e livelli elevati di p53. Questo dimostra che eliminare il segnale dell’ormone nel colon mantiene il tessuto sano e “giovane” più a lungo.

Discussione dei risultati
Lo studio dimostra che l’ormone della crescita non pituitario (npGH) aumenta con l’età nel tessuto del colon umano e negli organoidi. Questa produzione locale è scatenata direttamente dall’accumulo di danni al DNA, come confermato sia in modelli umani sottoposti a terapie genotossiche sia in vivo nei topi. L’npGH agisce in modo autocrino e paracrino, influenzando le cellule vicine e sopprimendo la proteina p53 (il “guardiano del genoma”). Inoltre, l’ormone indebolisce la risposta al danno del DNA (DDR) e i processi di riparazione genetica. In particolare, il GH sopprime la proteina Tip60, riducendo l’attivazione di ATM e p53, portando così a un accumulo di lesioni al DNA non riparate. Le azioni del GH favoriscono un microambiente di instabilità cromosomica e una proliferazione cellulare eccessiva. Questo spiega potenzialmente perché l’incidenza di polipi e tumori al colon aumenti drasticamente nelle persone con più di 50 anni. La prova decisiva proviene dai topi GHR-/- (privi di segnalazione del GH in tutto il corpo) e dai topi GHRcolKO (privi di segnalazione solo nel colon), i quali non accumulano danni al DNA con la vecchiaia e mantengono alti livelli di p53.
In conclusione, la ricerca suggerisce che il targeting della segnalazione del GH per bloccare gli effetti autocrini/paracrini del GH locale potrebbe rivelarsi utile per impedire il danno al DNA epiteliale correlato all’età e, in definitiva, migliorare la progressione delle patologie epiteliali legate all’età. Tale approccio potrebbe anche giovare ai pazienti oncologici sottoposti a terapie che danneggiano il DNA, nei quali le alterazioni del campo epiteliale generate dall’azione autocrina/paracrina del npGH possono danneggiare il tessuto normale circostante. Infine, la somministrazione a lungo termine di GH potrebbe indurre la segnalazione del recettore del GH (GHR) e comportare il rischio di danni al DNA delle cellule epiteliali, nonché la potenziale attivazione di lesioni proliferative occulte.
In sintesi, il GH locale prodotto nel colon invecchiato agisce come un determinante negativo della riparazione del DNA, facilitando l’accumulo di danni e la trasformazione cellulare.

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