Prolattina: il terzo ormone nel tumore al seno – Prolactin: The Third Hormone in Breast Cancer

Prolattina: il terzo ormone nel tumore al seno. O IL QUARTO?
La prolattina agisce come ormone fondamentale, accanto a estrogeni e progesterone, nello sviluppo della ghiandola mammaria e nei processi tumorali. I recettori della prolattina nel tessuto mammario sono esposti ad agonisti provenienti sia dalla circolazione sistemica (influenzata da tanti fattori, anche farmaci) sia dalla produzione autocrina e paracrina locale all’interno del microambiente tumorale. L’agonista più importante è il GH o ormone della crescita, il quarto ormone, che, come la prolattina può essere prodotto localmente dalle cellule tumorali stesse. I recettori del GH e della prolattina possono interagire formando dei nuovi complessi molecolari.
Gli studi epidemiologici collegano livelli ematici elevati di prolattina a un maggior rischio di carcinoma mammario positivo al recettore dell’estrogeno (ER+), con un pericolo particolarmente accentuato nelle donne in post-menopausa che assumono la Terapia Ormonale Sostitutiva (estrogeni e progestinici).
A livello cellulare, la prolattina agisce sull’epitelio mammario espandendo le popolazioni di cellule staminali e di progenitori luminali e alimentando la crescita delle lesioni preinvasive come il carcinoma duttale in situ (DCIS). Nei modelli animali, la prolattina induce la comparsa spontanea di carcinomi metastatici ER+ caratterizzati dall’attivazione delle vie oncogeniche e da un microambiente tumorale immunosoppresso.
Nei tumori già stabiliti, l’effetto dell’ormone dipende dall’isoforma del recettore e dalle proprietà dello stroma, promuovendo o la differenziazione o l’aggressività. In presenza di una matrice extracellulare rigida e desmoplastica, il segnale della prolattina determina l’invasività cellulare e la resistenza alle terapie oncologiche tradizionali.

Il prof. Luigi Di Bella, fin dall’inizio dell’applicazione del suo metodo fisiologico di trattamento dei tumori, aveva individuato come target la prolattina perché considerato un forte promotore della crescita tumorale insieme al GH. Erano gli anni 60/70, del 1900. Siamo nel 2026 e banali antiprolattinici (cabergolina e bromocriptina) dal bassissimo costo non vengono ancora prescritti a pazienti oncologici. Perché la prolattina, insieme al GH, è coinvolta nella crescita di tutti i tumori, non solo nei carcinomi mammari. Intendiamoci, non si parla di monoterapie a base di antiprolattinici, che sappiamo essere fallimentari di per sé. Parliamo di multiterapie capaci di togliere sinergicamente tutti i carburanti che un tumore può utilizzare per crescere. La prolattina è proprio un ormone del tutto dimenticato dall’oncologia tradizionale.

Codice: PRL016
Autore: Schuler e O’Leary
Data: 2022
Rivista: Frontiers in Endocrinology 13:910978
Argomento: prolattina
Accesso libero: si
DOI/URL: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.910978
BLOG: https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2026/10/05/prl016-schuler-e-oleary-2022/
PANORAMICA VIDEO (IA): https://youtu.be/p1XW3LOKyF8
Parole chiave: prolattina (PRL), recettore, isoforme, estrogeni, carcinoma mammario, HER2+, carcinoma mammario triplo negativo, fattore di trascrizione STAT5, microambiente tumorale, matrice extracellulare, angiogenesi
Tumore: carcinoma mammario
Traduzione: l’articolo è stato tradotto in tutte le sue parti, ma semplificandolo. È disponibile anche una traduzione letterale e fedele al testo.

Punti di interesse
Paragrafo 1 – Introduzione

1. Ruolo fisiologico e ruolo oncogenico: La prolattina lavora in sinergia con gli ormoni steroidei ovarici (estrogeni e progesterone) per regolare lo sviluppo e la differenziazione della ghiandola mammaria, per questo è esiste un suo coinvolgimento diretto nello sviluppo del tumore al seno.
2. Origine sistemica e sintesi locale: I recettori della prolattina nel tessuto mammario sono esposti ad agonisti provenienti sia dalla circolazione sistemica (influenzata da farmaci antipsicotici o terapie ormonali) sia dalla produzione autocrina e paracrina locale all’interno del microambiente tumorale. L’agonista più importante è il GH o ormone della crescita, che come la PRL, può essere prodotto localmente dalle cellule del carcinoma mammario, e i recettori dell’hGH e della PRL possono eterodimerizzare.
3. Impatto della Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) e fonti dell’ormone: I livelli di prolattina circolante nelle donne non gravide presentano un’ampia variabilità e l’assunzione della Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) a base di estrogeni e progestinici in menopausa costituisce un fattore esogeno che innalza direttamente i livelli ematici di prolattina. I recettori della prolattina (PRLR) nel tessuto mammario risultano quindi esposti sia all’incremento sistemico causato dalla TOS (o da farmaci antipsicotici) sia alla produzione autocrina e paracrina locale all’interno della ghiandola e delle cellule tumorali.
4. Duplice natura biologica e influenza del microambiente: Il recettore della prolattina è espresso in un’elevata percentuale di tumori mammari in diversi sottotipi. L’esito dell’attivazione del recettore varia da risposte pro-differenziative a risposte che promuovono l’aggressività tumorale, in base alle proprietà della cellula neoplastica e alle caratteristiche del microambiente.

Paragrafo 2 – Azioni della PRL nello sviluppo del carcinoma mammario

1. Evidenze epidemiologiche e rischio di tumore ER+: Ampi studi prospettici collegano livelli ematici più elevati di prolattina a un aumento del rischio di insorgenza del carcinoma mammario positivo al recettore dell’estrogeno (ER+), sia in pre- che in post-menopausa, con un effetto indipendente dai livelli di estrogeno. La prolattina è inoltre associata a un incremento della densità mammografica.
2. Dato epidemiologico sulla pericolosità della TOS / MHT: Nell’analisi della coorte EPIC, le donne in post-menopausa con livelli ematici elevati di prolattina che assumevano la Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) combinata (estrogeni + progestinici) hanno mostrato l’aumento più marcato e significativo dell’incidenza di carcinoma mammario ER+
3. Modelli in vivo e caratterizzazione genomica: I modelli di topi transgenici (in particolare il modello NRL-PRL, che simula la sintesi locale dell’ormone) dimostrano che la prolattina induce spontaneamente carcinomi mammari ER+ metastatici. L’analisi genomica di questi tumori rivela l’attivazione preferenziale di specifiche vie di segnalazione, unitamente a un microambiente tumorale caratterizzato da immunosoppressione.
4. Espansione della gerarchia epiteliale e staminalità: La prolattina agisce direttamente sull’epitelio mammario espandendo le popolazioni di cellule staminali e di progenitori luminali (ritenuti potenziali cellule d’origine di vari sottotipi tumorali) e interferendo con la normale maturazione cellulare guidata dagli ormoni steroidei attraverso la modulazione di specifici fattori.
5. Sostegno alle lesioni precoci ed effetti sullo stroma: L’ormone alimenta la crescita e la progressione delle lesioni preinvasive (come il carcinoma duttale in situ, DCIS) e condiziona le cellule non epiteliali del microambiente. In particolare, la prolattina influenza la risposta immunitaria locale, stimola la sintesi della matrice extracellulare e regola i processi di angiogenesi.
6. Cooperazione sinergica con steroidi e fattori oncogenici: La prolattina interagisce strettamente con estrogeni e progesterone (anche somministrati per la TOS) attraverso la regolazione reciproca dei recettori e la diafonia molecolare. Inoltre, la concomitanza di prolattina ed elementi oncogenici (come l’aumento di TGF-alfa, la perdita di p53 o mutazioni nel gene APC) riduce drasticamente i tempi di comparsa del tumore e promuove l’attivazione di ERa anche in assenza di ligando estrogenico, favorendo la resistenza ai trattamenti endocrini.

Paragrafo 3 – Ruolo della PRL nei tumori mammari conclamati

1. Difficoltà di studio del recettore della prolattina: La rilevazione e la valutazione del recettore della prolattina nei tumori mammari presentano notevoli complessità a causa della presenza di diverse isoforme generate da splicing alternativo, come la forma lunga e la forma intermedia, che possiedono domini intracellulari distinti e differenti capacità di trasmissione del segnale. Gli studi sono stati storicamente ostacolati dalla limitata sensibilità e specificità degli anticorpi impiegati, i quali variano a seconda che riconoscano il dominio extracellulare comune alle diverse varianti oppure i domini intracellulari specifici delle singole isoforme. A queste criticità metodologiche si aggiungono le discrepanze tra i livelli di trascritto genico e l’effettiva espressione proteica. Questi elementi possono spiegare le ampie variazioni riscontrate nella percentuale di tumori positivi al recettore (dall’83% a valori inferiori al 25%) e i dati spesso discordanti sul valore prognostico del recettore nei vari sottotipi tumorali.
2. Espressione del recettore ed effetto delle diverse isoforme nei tumori stabiliti: Il recettore della prolattina viene espresso in una percentuale compresa tra il 25% e l’83% nei vari sottotipi di carcinoma mammario, tra cui i tumori ER+, HER2+ e i tripli negativi. L’esito biologico della segnalazione dipende in modo critico dalle isoforme del recettore espresse, come la forma lunga o la forma intermedia; quest’ultima, altamente presente in un sottogruppo di tumori tripli negativi, inibisce la via pro-differenziativa di STAT5A ed è correlata a una maggiore probabilità di metastasi a distanza.
3. Il modello NSG-Pro e l’impatto della prolattina nei tumori ER+: L’impiego del modello murino NSG-Pro, che esprime prolattina umana a livelli fisiologici, dimostra che l’ormone aumenta di 15-20 volte il tasso di attecchimento dei xenotrapianti derivati da pazienti con tumori ER+, favorendo la disseminazione metastatica e la progressione della malattia. Negli xenotrapianti tradizionali i risultati sono apparsi più eterogenei, principalmente a causa delle marcate differenze tra le linee cellulari e della mancanza di un sistema immunitario funzionale nei topi immunocompromessi.
4. Progressione e resistenza alle terapie endocrine e chemioterapiche: L’interazione tra la prolattina, estrogeni e progesterone gioca un ruolo cruciale nella progressione tumorale e nel fallimento delle terapie oncologiche. L’esposizione prolungata alla prolattina ad estrogeni e progesterone promuove lo sviluppo della resistenza al tamoxifene e agli anti-estrogeni nei tumori ER+, inducendo l’attivazione del recettore dell’estrogeno alfa anche in assenza di ligando. Inoltre, la prolattina riduce l’efficacia di vari chemioterapici come doxorubicina, paclitaxel e cisplatino, stimolando proteine anti-apoptotiche e trasportatori di efflusso come ABCG2.
5. Riprogrammazione delle vie di segnalazione da parte della matrice extracellulare: La prolattina attiva sia la via canonica JAK2-STAT5A, associata a tumori meglio differenziati e a una maggiore sensibilità ai trattamenti, sia vie non canoniche come FAK, Src, AKT ed ERK1/2. Quando la matrice extracellulare diventa rigida e desmoplastica, il segnale della prolattina viene riprogrammato e spostato dalla via differenziativa JAK2-STAT5A verso la via FAK-Src-ERK1/2, trasformando la prolattina in uno stimolo pro-invasivo e potenziando ulteriormente la resistenza al tamoxifene.
6. Nuove prospettive terapeutiche e vettorializzazione mirata: Poiché l’inibizione della prolattina usata come monoterapia non ha mostrato una sufficiente efficacia nei primi trial clinici, la ricerca si sta orientando verso l’uso del recettore della prolattina come bersaglio specifico. Vengono attualmente sviluppati anticorpi coniugati a farmaci citotossici e anticorpi bispecifici in grado di reclutare i linfociti T, sfruttando l’elevata espressione del recettore per veicolare terapie mirate direttamente sulle cellule tumorali.

Paragrafo 4 – Riepilogo dello studio

1. Solide evidenze epidemiologiche e sperimentali confermano che livelli elevati di prolattina aumentano il rischio di insorgenza del carcinoma mammario
2. L’ormone interagisce in modo complesso con estrogeni e progesterone
3. Indipendentemente dagli ormoni ovarici, la prolattina altera la gerarchia dell’epitelio mammario, espande le popolazioni di cellule progenitrici e favorisce la comparsa di anomalie duttali fino allo sviluppo di carcinomi metastatici aggressivi.
4. La prolattina agisce sulle cellule stromatiche e sul sistema immunitario. L’elevata espressione del suo recettore nelle lesioni precoci come il carcinoma duttale in situ suggerisce un suo coinvolgimento attivo fin dalle prime fasi del processo oncogenico.
5. Nei tumori già stabiliti, il ruolo della prolattina è più sfaccettato e condizionato dal contesto. La risposta delle cellule tumorali varia in base all’isoforma del recettore espressa, alle caratteristiche fisiche della matrice extracellulare e alla presenza di altri fattori di crescita.

Riassunto
La prolattina agisce in sinergia con gli steroidi ovarici per orchestrare lo sviluppo mammario e la lattazione, processi che culminano nel nutrimento e in una serie di altri benefici, sempre più riconosciuti, per i neonati. Il suo ruolo centrale nella crescita e nel differenziamento dell’epitelio mammario suggerisce un suo coinvolgimento nel tumore al seno; tuttavia, è stato complesso definirne il contributo specifico, un passaggio essenziale per integrare tali conoscenze nelle strategie di prevenzione e trattamento. Ampi studi epidemiologici prospettici hanno associato un’elevata esposizione alla prolattina a un rischio maggiore di sviluppare la malattia, in particolare il tumore al seno ER-positivo nelle donne in post-menopausa. È risultato invece più arduo determinarne le azioni e le conseguenze cliniche in presenza di tumori già instaurati. In questa sede esaminiamo i dati sperimentali che indicano molteplici meccanismi attraverso i quali la prolattina potrebbe aumentare il rischio di tumore al seno. Valutiamo inoltre le evidenze relative al ruolo della prolattina e delle sue cascate di segnalazione a valle nella progressione della malattia e nella risposta alle terapie, discutendo infine come nuovi approcci stiano iniziando a chiarire i meccanismi biologici alla base dei risultati – apparentemente contrastanti – emersi dagli studi epidemiologici e sperimentali sugli effetti della prolattina nei diversi sottotipi di tumore al seno.

File pdf della traduzione semplificata di PRL016 Schuler e O’Leary (2022)

File pdf della traduzione fedele l testo originale (non semplificata) di PRL016 Schuler e O’Leary (2022)